同写意论坛第109期 | 第一届西安国际肝病药物创新前沿峰会暨第二届肝病治疗新靶点新策略研讨会

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现场丨治愈乙肝,未来可期

 

 
第一届陕西国际肝病药物创新前沿峰会
暨第二届肝病治疗新靶点新策略研讨会
同写意第109期论坛
部分专家合影

 

 
这一定是中国肝病药物创新发展的一次重要大会!大会主席牛俊奇教授提出,现阶段追求乙型肝炎完全治愈不太可行,但功能性治愈是可实现的终点!
 
这次会议创造了同写意论坛活动很多个第一次。
 
第一次,在华夏肝病学联盟的总策划下,同写意与中国药促会三家共同主办的大会;

 

第一次,2天的会议安排了27个主题报告,2个圆桌论坛,40位嘉宾上台,500与会嘉宾;

 

第一次,每天早上8:30准时开始论坛报告且上午没有安排集中茶歇;

 

第一次,安排了美国,台湾,香港三地境外五位专家的报告,属于真正意义的国际会议;鉴于疫情控制,采用视频报告,效果良好;

 

第一次,把学术界,临床医学界,产业界,政策法规和投资界的资深专家,创新领袖人物融合在一个大会;

 

第一次,同写意把大会办到了西安古城,这里不仅有宽敞明亮的西安高新国际会议中心,而且在这里可以寻帝都文脉,听秦风唐韵,赏关中八景,品西安美食,醉山水终南;

 

第一次,同写意与西安新通联合承办大会,完美配合。
 
 
大会主席
左起:陈成伟、贾继东、牛俊奇、任红
 
 

 

 

 

 
大会致辞
 
 
应宏锋
陕西省药品监督管理局党组书记、局长

 

作为药品监管部门,我们要大力鼓励和支持医药创新,特别是肝病等重大疾病药物的创新,加大审评审批制度的改革力度,鼓励企业加大对一类新药及仿制药的研发力度,在药品注册申请等方面给予积极的推荐和申报。

 

 
李志军
西安市科技局党组书记、局长

 

今年的1月,西安市委市政府围绕构建“6+5+6”的现代产业体系,研究出台了《关于加快建设先进制造业强市的实施意见》。把生物医药作为其中的6大支柱产业之一,也是重要的组成部分。

 

 
杨华
西安高新区党工委委员、管委会副主任

 

目前,西安高新区形成了以创新研发、医药制造、医疗服务业、医药流通为主的产业链格局。其中,以西安新通药物研究所为代表的研发企业,创新研发水平国内领先。

 

 

 

 
开场报告
 
 
 
陈培哲教授
特邀院士

 

Strategies for Curative Therapies of Chronic Hepatitis B
 

The serological cure (HBsAg clearance) is the current goal for CHB treatment. A better understanding the unique virology and immunology of chronic hepatitis B may pave the way for innovative antiviral assays for discoveries. In the near future, new and novel approaches may be translated from the bench to bedside for clinical trials.

 

宋瑞霖博士

中国医药创新促进会执行会长

 

中国医药创新发展的政策环境分析
 

我国医药创新步入全球第二梯队,从“跟随者”迈入“并行者”并向“领跑者”奋进。这得益于国家药品审评审批制度改革和不断完善医疗保障体系。此外,随着证券交易制度改革,为生物医药创新公司提供了多元化的融资渠道,使金融为创新赋能。疫情后在政策、金融、科技三轮驱动下,中国生物医药产业将迎来黄金发展十年。同时,我国与国际医药创新先进国家相比还存在明显差距,主要体现在基础研究和科技转化能力较弱,以及企业管理人才缺少,科研水平亟待发展等问题,还需要继续努力。

 

 

 

 

 

抗乙肝病毒药物研发
 
 
 
牛俊奇教授

 

吉林大学第一医院肝病科主任
吉林省肝病研究所所长

大会主席

 

 

乙肝药物中美两国审批的指导意见
 

欧洲肝病学会与美国肝病学会联合指导意见指出,现阶段追求乙型肝炎完全治愈不太可行,但功能性治愈是可实现的终点,应定义为治疗6个月后血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到,伴或不伴HBsAg血清学转换。要批准一种新型HBV检测方法作为疗效指标,需先证明其能有效预测持续HBsAg阴转。

 

 
朱迅教授
同写意新药英才俱乐部荣誉理事长

 

药物早期研发的投资热点和关注点
 

我们正在经历着医药产业的全方位的重构,这将彻底改变我国制药行业的商业模式;重塑我国制药公司的格局及药品品种的格局,从销售主导走向产品主导。新药开发面对的大都是疑难杂症,发病机理十分复杂,且大部分至今没有明确答案;新靶点不断揭示,新技术层出不穷,选择更加困难;法规鼓励创新、研发模式变革、创业大潮涌动、资本推波助澜,机会与挑战并存。

 

 
贾继东教授
首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心主任
国家消化系统疾病临床医学研究中心副主任

 

乙肝药物治疗的现状与展望 
 

干扰素类、核苷类似物等现有抗乙肝病毒药物,可以有效控制病毒复制,从而改善肝脏炎症坏死和纤维化,并减少肝硬化及肝细胞癌等不良结局。但在实现临床治愈方面都遇到了瓶颈,因而多数病人仍然需要长期治疗。积极研发抑制乙肝病毒复制靶点的药物,和调节机体免疫系统的药物,有望尽快实现慢性乙肝临床治愈的目标。

 

治愈乙肝,未来可期   
无法记住众多新的药名,
只需记住众多新的希望。
我们不知道哪个药会成功,
我们知道总有药物会成功。
我们不知道哪一天会成功,
我们知道总有一天会成功。

乙肝功能治愈的目标一定要达到,

乙肝功能治愈的目标一定能达到。

 

 

李文辉博士
北京生命科学研究院资深研究员

 

乙肝病毒侵入抑制剂在乙肝和丁肝治疗中的作用 
 

NTCP对于HBV和HDV感染是必需的。阻断HDV与NTCP的结合能有效治疗HDV感染,乙肝治愈需要阻断HBV在肝脏中的感染和再感染,而抗HBV抗体药物为乙肝治愈提供了新的选择和可能。

 

谷正贤博士
药明康德研究服务部生物部抗感染研究部负责人

 

膜式受体激动剂和其他免疫调节剂在乙肝治疗中的作用 

 

张晓东教授
南开大学教授
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常委

 

乙肝病毒cccDNA为靶点的治疗 
 

HBV cccDNA不能彻底清除是目前临床治疗乙肝的重要科学问题。靶向HBx的抗乙肝多肽药物D-TTK001,在PHH和人鼠嵌肝动物水平上具有抑制cccDNA抗HBV的作用,其分子机制是抑制HBx入核,阻断HBx对cccDNA表观调控的作用,同时抑制HBx与DDB1的结合,从而促进cccDNA的清除;联合用药效果更佳。该药物具有生物活性强、在动物水平上安全性好等特点,成为新的可清除cccDNA抗乙肝的候选药物。

 

金伟丽博士
西安新通药物研究有限公司高级副总经理/北京分公司总经理
 
肝靶向系列创新药物临床研究 
 
非靶向性核苷前药,尽管疗效肯定,但药物的活性基团的组织分布缺乏选择性,在分布肝脏同时也无选择的了分布于其他器官,特别是核苷酸类药物对肾脏,骨骼的毒性已得到肯定和重视。运用肝靶向技术,使得药物在肝脏中浓集,在肝脏CYP450酶作用下水解出活性产物,而在血液、肾脏等其他器官中仅有极低量的活性药物,减少了药物对肾脏的毒性,起到了增效减毒的作用。

 

帕拉德福韦是PMEA的肝靶向前药,已经完成2期临床试验,疗效肯定,安全性良好,正在进行3期临床试验,由吉林大学第一医院牵头,全国70余家中心参与。

 

富马酸海普诺福韦是新一代抗乙肝靶向药物,临床前研究观察到明显的肝靶向作用和更低的肾毒性,更看到了潜在的长效治疗作用,目前正在进行健康人的临床试验。

 

MB07133是治疗肝癌的肝靶向前药,目前正在进行2期临床试验,首例入组患者在治疗2周期后总病灶缩小27%,最大的单个病灶缩小超30%。
 
 
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高璐博士
罗氏研发(中国)有限公司抗感染研发及乙肝早期开发负责人

 

siRNA及核酸类药物在乙肝治疗中的作用
 
包括小干扰RNA(siRNA)和反义寡核苷酸 (ASO) 的核酸类药物,可以特异性地沉默及降解乙肝病毒RNA,阻止乙肝抗原的生成,从而能有助于实现以HBV DNA和乙肝表面抗原的持续性消失为标志的临床治愈。目前有6个处于临床1期或2期试验阶段的药物,分别在早期数据中或多或少表现出我们期待的较强效降低乙肝表面抗原的作用。是否更长期给药以及和免疫调节剂或其他新型机制联合治疗方法能够达到患者对于乙肝病毒的免疫控制和功能性治愈,值得进一步研究。

 

 

 
吴旻
Aligos Therapeutics公司高级顾问

 

核酸聚合物(NAP)治疗前景
 
NAP是一类通过影响宿主蛋白的代谢而抑制乙肝病毒HBsAg分泌的抗病毒药物。目前,REP-2139 POC研究显示其与NA和干扰素联用,每周一次,静脉给药48周在HBV单一感染或HBV/HDV共感染的患者中能取得近40%的功能性治愈率。而刚进入I期临床研究的ALG-010133,其临床前研究结果显示比REP-2139抗病毒活性高出100倍以上,支持临床研究以每周一次,皮下给药进行治疗,和ASO联用有高度协同作用。期待REP-2139的后续研究在更大的慢乙肝人群中确认POC研究的结果,以及ALG-010133的I期临床研究结果证实其临床前研究的发现。
 
杨大俊博士
苏州亚盛药业有限公司董事长

 

凋亡抑制蛋白(IAPs)拮抗剂在乙肝病毒的作用
 

IAP抑制剂或者是拮抗剂是一个全新的抗病毒作用机理,其作用靶点并非乙肝病毒本身,而作用在宿主肝细胞上,相当于“击鼓传花”。通过诱导乙肝病毒感染的肝细胞凋亡,有可能彻底清除cccDNA,做到现有的HBV药物治疗基本无法彻底治愈cccDNA的目的。作为中国首个进入临床阶段的IAP抑制剂,亚盛医药的APG-1387目前正在进行针对慢性乙型肝炎(CHB)、实体瘤的多项临床研究。

 

陈允甫博士
东阳光药业有限公司抗感染项目总监,转化医学副总监

 

抗乙肝核衣壳抑制剂甲磺酸莫非赛定的研发进展
 

甲磺酸莫非赛定单药或者联合恩替卡韦用于治疗慢性乙型肝炎的安全和耐受性良好。在慢乙肝患者中,甲磺酸莫非赛对病毒复制以及病毒抗原均有强效的抑制作用。在初治和NA经治的HBeAg+阳性患者,莫非赛定联合恩替卡韦均能加强对病毒复制的抑制(DNA/pgRNA),并协同加速表面抗原的下降。甲磺酸莫非赛定有效降低乙肝患者表面抗原的基础上,进一步联合免疫疗法或其它乙肝新疗法有望加速实现功能性治愈的目标。

 

李改玲博士
强生公司中国药物研发和科学事务中心临床药理部高级总监

 

早期研究设计以及从定量药理学角度看如何加快乙肝新药治疗的研发
 

早期探索性研究是创新药物研发的一个瓶颈,治愈乙肝新药的研发也不例外。临床药理这一交叉学科,除研究表征新药的人体药代动力学与药效学特征外,还借助计算机数学模型和仿真的技术,整合来自分子、细胞、组织和机体的不同研究体系的大量数据,对药物属性与疾病属性以及其相互作用进行分析和探索,成为推进现代新药研发中不可或缺的一个重要部分。

 

丁艳华教授
吉林大学第一医院I期药物临床试验病房主任

 

新药早期临床实验中肝毒性的发现和判断
 

Hy's法则是药物能否引起严重肝毒性的敏感且特异的预测方法。如果受试者检测指标出现该法则描述的指标变化,表明肝细胞损伤严重程度足以损害肝功能,可能会导致患者出现致命的肝功能衰竭或至少10%的病例需要肝移植。20年来,FDA一直使用Hy's法则严格筛选潜在的肝毒性药物,“在1997年后被批准上市的药物中,没有1例药物因为上市后出现肝毒性而被FDA召回”。

 

 

尹明博士
北京维通达生物技术有限公司副总经理

 

人源化动物模型在肝病研究中的应用
 

人源化肝脏动物模型构建的必要条件,包括调节小鼠对人肝细胞的免疫排斥反应和移植的人肝细胞成功定植。在构建目标动物模型时,需要注意靶点的合理性与药物的成药性,其可转化性、高稳定性至关重要。如果不能完全再现疾病的病因、发病机制、病理改变全过程等特征,可以在不同阶段针对特定疾病、特定作用机理使用特定的模型,为解决关键问题提供证据。人源化系统或器官的动物模型将成为疾病机制研究、药物研发的有利工具。不同动物品系制备的动物模型也有不同的表型和稳定性。

 

 

NASH药物研发与临床研究进展
 
 

黄炜燊教授
香港中文大学内科及药物治疗学系,皇家医学院院士,香港内科医学院院士

 

脂肪肝药物治疗的新趋势
 

目前,生活方式干预、维生素E、吡格列酮和减肥手术(对于病态肥胖的患者)可用于NASH的治疗。但其适用性、功效和潜在副作用,限制它们的广泛应用。医学界正在研究新疗法,已有五种药物(奥贝胆酸、elafibranor、selonsertib、cenicriviroc和resmetirom)已进入3期开发阶段,并有许多药物正在1和2期试验中进行测试。这些药物通过代谢、抗炎到抗纤维化作用等多种机制起作用,这对于像NASH这样的复杂疾病是必须的。

 

鲁凤民教授
北京大学病原生物学系及感染病中心教授、学系主任

 

抗乙肝病毒治疗中的病毒学评价
 

如果我们以ccc的消失或静默为病毒学治愈的目标,在药物评价的过程中就会发现,靶向HBV的药物抗病毒作用能够得到很准确的评价。但是,若以表面抗原的阴转作为靶向病毒药物的评价指标的时候,在研抗病毒药物几乎不大可能超越今天推荐的一线核苷(酸)类药物。因此,实现表面抗原阴转的核心是在病毒抑制的基础上,通过调节免疫让携带HBV DNA整合且表达表面抗原的肝细胞的清除。经治后HBV DNA和RNA双阴性且HBsAg水平低于1500IU/mL的“准临床治愈”的患者,是通过免疫调节治疗、追求乙肝表面抗原阴转和临床治愈的优势人群。

 

 

徐爱民教授
HK大学内科学系终身教授,生物医药技术国家重点实验室主任

 

FGF-21与非酒精性脂肪性肝病
 

FGF21是主要由肝脏分泌的代谢激素,通过协调多器官对话及诱导脂肪细胞分泌脂联素改善代谢及维持能量代谢平衡。近年来,很多动物研究都发现FGF21降低NASH的药理作用。但内源性FGF21由于半衰期短,易被蛋白酶降解等缺点,不能直接用于临床治疗。各大药厂及研究机构正通过生物工程,改良产生了各种FGF21长效类似物及FGF21受休单克隆激动剂,并已开始陆续开展临床试验。FGF21类似物及受体激动剂有可能成为治疗NASH的明星药物。

 

郭列军教授
美国罗格斯大学药学院副教授

 

40FXR受体激动剂的研究进展
 

FXR 受体激动剂能有效改善脂肪肝炎,降脂、降低肝脏炎症,防止或减少肝纤维化。不过,其副作用是可能升高低密度胆固醇和产生淤胆性皮肤瘙痒症。此外, 对患有严重胆管硬化的病人来说,需要极小心用药。

 

叶得伟教授
广东药科大学糖脂代谢病教育部重点实验室教授

 

中性粒细胞来源的颗粒蛋白与NASH新药研发
 

着眼于中性粒细胞介导的天然免疫反应和调控因子进行进一步研究,有望扩展我们对NASH机制的认识、发现潜在靶点,助力NASH新药研发成功。

 

尤红教授
首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心教授 

NASH纤维化的病理和无创评价 

肝穿病理仍是NASH纤维化新药研究最重要的评价指标;无创诊断目前已经具有一定的准确性,前景充满希望。

 

施军平教授
杭州师范大学附属医院副院长
杭州师范大学肝病与代谢研究所所长 

 

脂肪肝临床研究在中国的机遇与挑战
 

加入ICH等系列利好,推动我国的NASH临床试验与国际接轨,但也带来了前所未有的挑战:有经验的高水平临床试验机构资源紧张;高水平的研究队伍严重不足;既往高质量的NASH临床试验数量很少,尤其早期临床数量更少,临床试验质量参差不齐;伦理审查的效率和能力较低。需要尽快转变临床试验理念,与国际接轨,积极参与国际多中心临床研究;引入国际通行管理模式,保证临床试验的质量;深化临床试验专业人员的技能培训,打造高水平的人才队伍。

 

高鑫教授
复旦大学附属中山医院内分泌科教授
复旦大学附属中山医院前任副院长

 

GLP-1等糖脂代谢靶点新药在脂肪肝治疗中的意义和前景
 

2型糖尿病患者中NAFLD患病率比普通人群高出两倍以上,2型糖尿病与NAFLD/NASH共同发病机制是胰岛素抵抗。有证据显示,已上市的新型降糖药在改善糖代谢同时,还能改善肝脏组织病理。尤其GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂,具有心血管、肾脏获益的证据。开展新型降糖药、单药或联合用药,以改善肝脏组织病理同时改善多代谢标志为主要终点的临床研究。

 
刘利平博士
深圳君圣泰生物技术有限公司创始人,总裁

 

肠道菌群、胆汁酸代谢与非酒精性脂肪性肝病
 

肠道菌群、胆汁酸与肝脏是“三位一体”的关系。胆汁酸调控代谢等关键生理活动;肠道菌群作为“活的器官”,对健康具有多方面重要影响。这两者的双向调节作用密切参与NAFLD的发生发展;而通过改善肠道菌群并调节胆汁酸代谢,可带来NAFLD治疗的显著获益。

 
 
仲伯华教授
北京君科华元医药科技有限公司创始人、首席科学家

 

PPAR受体激动剂作为NASH治疗药物的研究进展
 

肝脏糖脂代谢功能失调是NASH/NAFLD的核心,PPAR是最成熟的糖脂代谢调节药物靶点,PPAR激动剂是NASH治疗药物研发的重要方向,是研发进展最快、也是最有前景的NASH治疗药物。但由于NASH病理机制复杂,PPAR激动剂作为NASH治疗药物还存在有效率低、副作用多的不足。安全性与有效性的平衡是决定PPAR激动剂类NASH治疗药物成败的关键,作用更均衡、且具有肝靶向性的PPAR泛激动剂的研发值得探索。

 
 
王建华博士
广州博济医药生物技术股份有限公司首席运营官
深圳博瑞医药科技有限公司总经理

 

NASH新药研发一些关键因素分析
 

创新药成功率在10%左右,但由于巨大的市场需求,全球新药公司没有停止创新的步伐和激情,NASH新药研发也是如此。NASH新药的市场需求仅次于肿瘤。总结和分析了NASH临床主要二期三期失败靶点,结合自己研发经验提出了NASH新药研发节点的一些关键因素,这些关键因素包括如何采取差异化的药化策略、对靶点机制和疾病发展过程理解的局限性、动物模型和不同靶点之间的弱相关性、体外肝脏模型替代动物模型的发展性趋势、肝脏靶向性策略以及不同靶点拓展适应症拓展等。

 

 

 
闭幕致辞
 
 
任红教授
重庆医科大学附属第二医院院长

 

仅过了两年,国内的企业在肝病新靶点、新药的研发领域,应该说是突飞猛进,紧跟国际前沿,这一点出乎临床医生的意料。相信不久的将来,不管是对慢性乙型肝炎还是NASH,新的治疗方法和策略一定会有重大突破。我们的会议还要坚持下去,之后将更紧密结合临床需求,把我们疾病的现状传递给研发企业,更好与企业相结合,这也是整个学术界进步的基础。

 

 

 

 
写意讨论
 
 
 

 

圆桌讨论:抗乙肝药物研发突破
 
【主持】
陈成伟:《肝脏》杂志主编
 
【嘉宾】
于乐成:东部战区总医院秦淮医疗区教授
陈焕明:上海挚盟医药创始人
严 立:腾盛博药首席医学官
黄 琦:华辉安健首席科学官
王 喆:上海长森药业总经理

项安波:齐鲁制药首席医学官(非肿瘤领域)

 

 
圆桌讨论:脂肪肝药物创新与开发
 
【主持】
党双锁:西安交通大学第二附属医院感染肝病科主任
 
【嘉宾】
王 勇:南京圣和药业股份有限公司董事长
聂勇战:空军军医大学西京消化病医院消化内科副主任
孙 剑:南方医科大学南方医院感染内科副主任
张英俊:东阳光药业研究院院长
毛伟忠:福建广生堂药业首席科学家兼首席开发官

 

 

 
新通写意晚宴
 
 

 

 

 

 
写意花絮
 
 
同写意秘书处工作人员合影

 

 
 

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