肿瘤的发生、发展与转移，往往是由多因素导致。但抽丝剥茧，仍然能发现一些共性。当细胞紧密连接的结构与功能异变，阻挡肿瘤转移的屏障就会受损。作为紧密连接的重要构成部分，CLDN蛋白家族有着重要的影响。

不同的CLDN蛋白对不同的人体组织存在偏好，这赋予了特定靶点与疾病之间的特殊捆绑关系。比如CLDN1与结肠癌的预后有关，CLDN10与肝细胞癌预后有关，CLDN18与胃癌紧密相关……

其中，作为CLDN18的亚型之一的CLDN18.2，一定程度称得上“很干净”——仅在分化的胃黏膜上皮细胞中表达，且在正常组织中表达有限。通常情况下，CLDN18.2隐藏于紧密连接中，但当胃上皮组织癌变后，由于细胞极性发生紊乱，CLDN18.2的表位就被暴露在外，这使得靶向药物有了可趁之机。

目前，在多种癌症类型中，都有发现CLDN18.2过度表达的情况，其中胃癌、胰腺癌和食管癌等消化系统大癌种更是重灾区。如以恶性程度高的胰腺癌举例，患者五年生存率只有10%，且缺乏靶向治疗途径。作为全球第七大致死癌种，其发病率仍在逐年攀升，市场价值也水涨船高——根据预测，2027年将达到近60亿美元市场空间。

仅胰腺癌就有如此价值，更惶论其他癌种的市场空间。出于对潜在市场的追逐，安进、安斯泰来、传奇生物、阿斯利康等跨国药企，对CLDN18.2的生物疗法跃跃欲试，孵化出各样的成药可能性，对单抗、双抗、ADC和CAR-T均有覆盖。

而回望CLDN18.2过去几年的交易概况，ADC占据了绝大部分比重，其中的大额交易不胜枚举：去年，科伦博泰向默沙东以9.36亿美元转让了一揽子ADC项目，石药集团向Elevation Oncology以总计近12亿美元转让SYSA1801的权益；今年2月，康诺亚/乐普生物向阿斯利康以合计11.88亿美元转让CMG901的权益。

更大的突破即将到来，CLDN18.2开发迎来转折点。

今年6月，安斯泰来向日本厚生劳动省提交了Zolbetuximab一线治疗CLDN18.2+/HER2-的局部晚期不可切除或转移性胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）的上市申请。安斯泰来也在美国进行同适应症申报，PDUFA日期为明年1月12日。而中国的CDE，目前也已受理该药的上市许可申请。

如果通过监管机构的考验，Zolbetuximab将完成CLDN18.2的概念验证，成为针对该靶点的首款靶向药物。

尽管产品种类不同，Zolbetuximab的消息让致力于CAR-T疗法开发的科济药业为之振奋。后者手握几款靶向CLDN18.2的项目，其中的CT041还是核心项目之一。

科济药业在中美两地都有CT041的研究项目开展。于国内，今年年初刚刚获得CDE批准，进入确证性临床II期，位处全球实体瘤在研CAR-T的第一梯队；于美国，今年5月也启动了CT041的II期患者入组，用于治疗既往接受过至少二线治疗失败的CLDN18.2+的GC/GEJ患者。

在既往研究中，CT041在治疗胃癌和乳腺癌方面展现出光明的治疗前景。近几年，FDA和EMA分别授予其相关适应症的“孤儿药”认定。在2021年和2022年，CT041分别获得EMA授予其优先药品资格治疗晚期胃癌、美国FDA授予其“再生医学先进疗法”认定用于治疗GC/GEJ。

与在血液瘤中的一路高歌猛进相比，CAR-T疗法在实体瘤领域就显得举步维艰得多。多数情况下，人们往往习惯于同类竞品对比，但当放大视角后，就会发现站在擂台上的潜在对手并不只有一个。

2023年ASCO年会上，诸多CLDN18.2产品公布了最新的进展。在CLDN18.2+的晚期GC/GEJ的末线治疗中，科济药业的CAR-T疗法CT041，与ADC阵营的CMG901、SYSA1801有了横向对比的可行性。

根据国联证券研究所的资料，在入组患者基线类似，即平均为3线的前提下，CMG901的Ia期结果在短期数据方面获得不错的成绩：8例GC/GEJ受试者获得了较优的ORR（75%）和DCR（100%）。截至公布日，mPFS和mOS数据还尚未成熟。

相比之下，CT041似乎在ORR和DCR方面落后于CMG901，不过要比另一款ADC SYSA1801表现更好。另外，在中国开展的Ib/II期试验中，CT041的中位OS达到10.8月，中位PFS达到5.6月。这中间的区别在于，ADC在肿瘤末线治疗很容易产生复发耐药的情况。因此要对比两者在长期数据方面的差距，还需再观望一段时间。

此外，相比两款ADC产品，CT041累计获得了47例GC/GEJ患者的数据。在相关指标中，CT041也表现出较好的数据重复性。

而安全性方面，ADC的不良事件多集中于恶心、呕吐，CAR-T疗法则集中于细胞因子风暴。在各自的领域中，属于可控的、可处理的不良事件。

需要注意的是，这些数据并非来源于“头对头”研究，由于各自试验设计和受试者特征存在差异，仅凭这种比较并不能说明哪一款药物更优。

CT041面对的另一维度挑战是价格。以荣昌生物ADC维迪西妥单抗为例，其用于胃癌三线治疗的年治疗费用为13.7万元，在纳入医保后，患者自费每年只需要4.1万元。与之相比，背负着“百万一针”之名的CAR-T疗法还在苦苦寻求商业化放量。

然而，该问题并非无解。传奇生物的CAR-T疗法Carvykti于去年3月初上市，定价高达46.5万美元，折合人民币超过300万美元。即使如此，Carvykti当年销售就超过了2亿美元，今年第二季度也实现了1.17亿美元销售额。

除了支付环境之外，追本溯源恐怕还在疗效上的碾压。CT041的突围，也离不开这个基本点。

2022年，BioNTech CEO Ugur Sahin在采访放言希望在2030年前将其mRNA癌症疫苗推向市场，一度引起行业热烈讨论。癌症疫苗与现有疗法的联用，引人遐想。

科济药业如今加入到这场抗癌争斗中。近日，该公司与Moderna达成合作，CT041将与后者的试验性Claudin18.2 mRNA癌症疫苗联用，在临床前研究和I期临床中评估用药效果。

事实上，免疫检查点抑制剂之外，CAR-T疗法被广泛认为是与癌症疫苗联用的最佳搭档。从机理来看，两者联用能达到“1+1>2”的效果，癌症疫苗能弥补CAR-T疗法的一些固有缺点：比如单次大剂量细胞回输时会涉及到瞬时过量细胞因子分泌，从而引发CRS细胞因子风暴。

而与癌症疫苗联用，一方面可以几个数量级的降低CAR-T细胞单次回输量，另一方面还能通过多次疫苗免疫增强，持续维持CAR-T细胞的数量和功能发挥，延长治疗效果。至于价格，mRNA癌症疫苗的成本也远不及CAR-T疗法，并且还可以重复大量生产，具有高性价比。

另一家mRNA巨头BioNTech，率先对这一组合进行了验证。

2022年4月，BioNTech公布了CAR-T+CARVac（BNT211）联合治疗CLDN6+实体瘤的I/II期临床初步数据，疗效令人鼓舞。其中，CAR-T疗法靶向CLDN6，CARVac作为一种CAR-T细胞扩增mRNA疫苗，能选择性让淋巴结中的抗原呈递细胞表达CAR-T细胞靶向的抗原，从而在患者体内激发CAR-T细胞的扩增。

随后的ESMO年会上，BioNTech进一步更新了数据。在21名可评估疗效的难治性晚期实体瘤患者中，联合疗法的ORR达到33%，其中1人完全缓解，6人部分缓解；DCR达到67%，其中14人疾病进展得到控制。

特别的是，联合治疗组中的10名患者，有5名表现出了部分反应；而在仅CAR-T细胞治疗组中，这个比例是2/9，且不包括2名未接受竭耗治疗的患者。

当话题转回到Moderna，它的癌症疫苗组合在近期也到了里程碑节点。根据报道，Moderna的个性化癌症疫苗mRNA-4157与默沙东的Keytruda联合治疗高风险黑色素瘤患者的III期试验，在7月正式获得启动。今年4月AACR年议上公布的数据显示，相比单独使用Keytruda，该联合疗法的辅助治疗将黑色素瘤患者的复发或死亡的风险降低了44%。

这样看来，科济药业的这项合作，或有希望能将CT041的疗效向上再拔高一截，以及向更前线拓展。这对本国患者的治疗意义也值得侧目。毕竟，相比于欧美，我国更高发消化系统肿瘤。

CLDN18.2领域还会出现什么惊喜吗？业界都在企盼。