ADC遇上“自免一哥”:被抛弃和被拯救的


 

悄无声息中,艾伯维在当前大热的ADC领域再退了半步。近期,两款早期ADC项目信息从官网披露的管线布局中消失,分别是ABBV-011,以及与辉瑞合作开发的ABBV-647。

 

艾伯维今年的ADC掘金之旅可谓颇为惨淡。4月第一季度业绩电话会议上,艾伯维表示,将终止ABBV-154的开发。这是一款针对TNFα靶点的ADC,拟用于治疗风湿性多肌痛、克罗恩病和类风湿性关节炎,已进入临床II期。但最终,ABBV-154成了艾伯维公开抛弃的首项非肿瘤ADC资产

 

如果再加上此前的ABBV-3373(靶向TNFα)、ABBV-414(靶向EGFR)、ABBV-221(靶向EGFR)、ABBV-321(靶向EGFR),艾伯维已抛弃的ADC多达7款——几乎与一家Biotech的体量无异

 

当然,这对营收规模在500亿美元以上的MNC来说不算什么。在艾伯维的业务布局中,自身免疫领域产品几乎贡献了公司销售额的半壁江山,放眼同行无出其右。单是一款Humira,长达20年的垄断帝国足令其赚得盆满钵满。这个层面上,ADC一度是艾伯维如何活得更好的可选项,而非那些赌上身家性命的概念股们或活或死的必答题。

 

只不过世殊事异,Humira的“药王”之名随着专利悬崖到来沦为明日黄花,抗肿瘤赛道也缺乏标杆性的成熟产品,艾伯维此时举目四望,曾要抢占的ADC高地已遍插旌旗。

 

尽管如此,艾伯维还没有彻底逃离。剩下的ADC管线中,不乏诸如ABBV-399这类已经进入后期开发的项目,并且针对的是颇受关注、尚未跑出一款大分子药物的c-Met靶点。故而,留给艾伯维转身的时间不多,“进军ADC是竹篮打水一场空”的定论却也言之过早。重要的是,这家昔日的自免巨头能否在倒计时归零之前,控制好速度与有效安全的缰绳,完成“王车易位”。

 

 
1
折戟的ADC管线

当外界得知ABBV-011从艾伯维的管线消失,大概免不了一阵意外。要知道,不久前的ASCO年会上,这款ADC才露过面。

 

根据介绍,ABBV-011靶向的是SEZ6,后者通常在神经内分泌肿瘤中高表达。艾伯维此前曾评估ABBV-011作为单一疗法或与艾伯维的PD-1抑制剂budigalimab联合治疗复发性难治性SCLC的疗效。援引6月会上的报告,I期临床中,该药总缓解率为25%,中位持续时间为4.2个月。

 

虽然这些数据是初步的,但它们表明,ABBV-011这种新型ADC在SCLC中表现出积极疗效。

 

而另一款消失的消失的ADC ABBV-647,也被称为cofetuzumabpelidotin,同样靶向差异化的PTK7蛋白。论及出身,ABBV-647最先由Stemcentrx发现和开发,并得到辉瑞的青睐。2016年,艾伯维收购Stemcentrx,该药的研发工作遂由艾伯维继续与辉瑞推进。

 

2020年2月,ABBV-647启动用于治疗复发性SCLC的Ib期临床。到2023年2月,艾伯维CSO Thomas Hudson还在电话会上表示,公司计划在今年将该资产推入II期剂量优化研究。

 

结果,管线的调整显得如此猝不及防。既往的事实也证明,合作开发并不能确保一款在研产品走到上市尽头。

 

在Hudson信誓旦旦宣布新计划的次月,与艾伯维合作开发ADC项目CX-2029的CytomX表示,艾伯维放弃了CX-2029,不再推进其临床研究。

 

二者于2016年达成战略合作,共同开发该候选药物。CX-2029靶向的CD71在一些实体瘤、血液病肿瘤以及许多正常组织上高表达,在正常组织上的表达和潜在毒性限制其应用。CytomX声称,其Probody可以解决该问题。

 

但2021年12月,Cytomx公布了CX-2029的I期临床数据,在16例可评估鳞状NSCLC患者中,CX-2029的ORR仅为18.8%,在25名可评估的头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者中,ORR为4%,仅有一名患者缓解。而安全性方面,CX-2029也没能实现最初设想的减毒作用。疗效表现最好的5mg/kg剂量组中,大于3级的不良反应发生率达到惊人的100%。

 

 

同样是2016年,艾伯维收购了Stemcentrx,获得一款靶向Delta样配体3(DLL3)的ADC Rova-T

 

这项交易为人瞩目,一方面是金额,创下了当时ADC领域并购之最;另一方面,是Rova-T的靶点DLL3。DLL3在SCLC靶向治疗上被认为极具潜力,Rova-T作为三线治疗、二线治疗、一线维持治疗的临床试验却全部宣告失败。

 

到2019年1月,艾伯维公开表示,因为Rova-T造成的无形资产减值损失达到40亿美元。落寞中,这家巨头放弃了Rova-T的后续开发。

 

重蹈覆辙的还有处于临床III期的Depatux-M。该药是艾伯维从Seattle Genetics引进的ADC管线,由针对活化的EGFR抗体(ABT-806)和毒素单甲基澳瑞他汀-F组成,主要开发的适应症为胶质母细胞瘤(GBM)

 

Depatux-M曾在2014年获得EMA和FDA授予的孤儿药资格。然而2019年,一项名为INTELLANCE-1的III期临床试验中期分析结果显示,相比对照组,接受Depatux-M联合标准治疗的患者没有获得生存期方面的益处,试验宣告失败。

 

 
2
c-Met,全家的希望?

昔日的大厦正在倾倒。

 

2023年上半年财报显示,艾伯维总收入260.9亿美元,同比下降7.2%。其支柱板块免疫领域销售额为124亿美元,占比近一半,但同比下降7.1%。

 

这一颓势,很大程度上是跟艾伯维深度捆绑的Humira有关。报告期内,Humira收入仅有75.53亿美元,同比下降25.2%。而与之对比,默沙东的PD-1抑制剂Keytruda继续攀升至120.65亿美元的历史高位,同比增长20%。不出意外,2023年Keytruda将终结Humira的销售额榜首地位,成为新的“药王”。

 

Evaluate Pharma报道,到2026年,受仿制药的冲击,Humira的销售额将可能降至68.3亿美元。艾伯维预计,生物类似药对Humira在2023年收入影响接近45%(±10%)

 

实际上,艾伯维此前已经在考虑自免市场的“继任者”,成功推出Skyrizi和Rinvoq两款重磅产品。数据方面,Skyrizi、Rinvoq创收增速喜人,上半年全球的销售额分别为32.43亿美元、16.04亿美元,同比上涨48%、51.7%。

 

但从绝对值来说,这对填补Humira的失地还不够。

 

常规的药物类型之外,艾伯维尝试将扎堆抗肿瘤的ADC资产转向自免赛道。此前,它就探索了在Humira基础上偶联小分子激素,通过抗体定向将激素输送到炎症组织发挥作用,也就是基于TNFα抗体的自免ADC(iADC)

 

这款产品最初的代号是ABBV-3373,后因良好的疗效与安全性数据,艾伯维在ABBV-3373的结构基础上进行了连接子技术的优化,得到了更有潜力的ABBV-154——时间线在此收束,4月,该药因获益-风险比不足以跟其他竞品区分,被艾伯维割席。

 

作为最早入局ADC赛道的制药巨头之一,媒体报道,艾伯维的动作可追溯到2008年。十多年来,艾伯维对ADC的开发大体分为两条主线。除了上文提及的自免,另外就是抗肿瘤。

 

2015年,收购Pharmacyclicsd得到的BTK抑制剂Imbruvica,使得艾伯维成功在血液瘤占据一席之地。为了进一步扩充肿瘤管线,艾伯维在2016年通过并购、授权等形式,引进了数款ADC资产,可惜缺乏建树。

 

抗肿瘤板块是艾伯维的第二大创收部门,可预见的未来里,也是最有希望帮助其提振业绩的下一个增长点。几番调整后,艾伯维官网显示,临床阶段的在研ADC项目还有4款。如果要论其中最瞩目的,无疑是进展最快的ABBV-399,目前已进入全球注册性III期临床

 

艾伯维ADC管线,图源:艾伯维官网

 

ABBV-399也被称为Telisotuzumab Vedotin,是一种针对肿瘤的治疗药物,可针对肿瘤细胞表面的c-Met突变进行追踪,并释放一种名为甲基澳瑞他汀(MMAE)的抗有丝分裂药物来杀死癌细胞。

 

2022年1月,ABBV-399被FDA授予了突破性疗法资格,用于治疗晚期或转移性铂类治疗后进展的c-Met高表达EGFR野生型非鳞状NSCLC患者。值得一提的是,ABBV-399是目前全球唯一一款进入III期临床的c-Met靶向ADC

 

2022 ASCO年会上,对外披露的II期LUMINOSITY研究显示,ABBV-399在c-Met高表达、EGFR野生型非鳞状NSCLC患者中的ORR为52.2%,在c-Met中等表达的EGFR野生型非鳞状NSCLC患者中的ORR为24.1%。

 

艾伯维还启动了ABBV-399治疗NSCLC患者的III期M18-868研究,旨在评估ABBV-399联用多西他赛,在既往接受过治疗的c-Met高表达EGFR野生型局部晚期/转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。根据时间表,这项研究预计在2025年6月完成。

 

既往研究证实,c-Met/HGF信号通路的异常激活,与NSCLC的发生发展以及EGFR-TKI的耐药性密切相关。目前,已有多款小分子c-Met抑制剂获批用于治疗c-Met突变和过度扩增的NSCLC,但这类药物存在的耐药性问题,明显缩短了患者的响应时间。

 

为了抢占c-Met赛道的机遇,艾伯维还储备了一款下一代在研产品ABBV-400。今年的ASCO年会上公布的其早期多瘤种药物爬坡试验结果,显示出该药在转移性结肠癌的整体有效率为22%。目前,ABBV-400已进入I期研究。

 

客观说,艾伯维确有破局的条件。业界对于c-Met ADC的开发还处于较早期阶段,全球进入临床阶段的c-Met ADC不到10款。ABBV-399领跑III期临床,荣昌生物的RC-108处于II期临床,其余c-Met ADC在I期阶段。

 

 
3
从“想到”到“做到”

1967年,ADC概念首次被提出,而到2000年,首款ADC Mylotarg才获批上市。虽然过去20年有过坎坷,但随着DS-8201等产品的突破,ADC抗肿瘤的想象空间正在放大。

 

GlobalData结合当前披露试验以及管线,展望了ADC市场格局。据其估算,到2029年,ADC在全球肿瘤治疗中的市场价值预计将超过360亿美元。这种期待值,也从相关交易中可见一斑。

 

按照不完全统计,ADC领域的交易自2018年以来增加了三倍多,截至2022年底,投资总额约为18亿美元。

 

 

并购方面,今年3月,辉瑞宣布以430亿美元收购ADC巨头Seagen,获得了多款ADC商业化和在研资产。另外,截至6月初,今年ADC研发许可项目交易达24起,部分项目披露的交易总价值超108.71亿美元

 

在已获批的ADC中,Kadcyla(罗氏)、Adcetris(Seagen)和Enhertu(第一三共)已经达到了“重磅炸弹”的成就,去年销售额分别为22亿美元、14亿美元和12亿美元,分别占公司总销售额的5%、49%和15%。今年上半年,包括前三者在内的所有ADC的销售额已突破了50亿美元,持续放量可期。

 

借由对Seagen的收购,辉瑞瞬间跻身ADC头部。

 

跟艾伯维相似,辉瑞对ADC的执念由来已久。2009年,辉瑞以680亿美元的价格收购惠氏,Mylotarg正是出自后者之手。不料,由于Mylotarg安全性和获益问题,2010年无奈撤市;2017年,辉瑞又推出Besponsa,同时带着改良版Mylotarg回归,事后证明,它们的商业回报都不及预期。

 

还会有一个“Seagen”来拯救艾伯维吗?答案是存疑的。FTC的新政改革,正磨刀霍霍,直指药企间的天价并购。而就算不是头部公司,以当前ADC的热度,存量资产也不会剩下太多。

 

更重要的问题是,潜在的同质化开发风险,以及ADC有效和安全平衡艺术,需要包括艾伯维在内的入局者做好准备。

 

除了上文提到的ABBV-399和ABBV-400之外,另一款处在临床I期的ABBV-319,选用了跟已被放弃的ABBV-154相同的linker-payload,靶向CD19,用于B细胞恶性肿瘤。该ADC被艾伯维设计成具有3种不同的作用机制,以最大限度地提高抗癌活性,同时降低药物副作用。

 

对于CD19靶点,市场上已经有ADC获批。2021年4月,Loncastuximab Tesirine(Zynlonta)成为全球首个靶向CD19的ADC,被用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤。可是,该药商业化进展并不顺利。

 

2022年,Zynlonta销售额为0.749亿美元,2023第一季度销售额仅1895万美元,环比有所下降。因为近期的临床安全性事件问题,市场对Zynlonta的未来更感迷茫。如果ABBV-319不能推陈出新,摆脱Zynlonta的疑云,只怕上市后也是前路崎岖。

 

艾伯维还剩下一款处在I期临床的ADC ABBV-706,瞄准的适应症是Rova-T折戟的SCLC。众所周知,SCLC的高复发率为其治疗带来巨大挑战,今年ASCO年会上,安进、BI等药企也分享了各自在SCLC领域的产品进展,其中不乏处在临床III期的药物。光是依靠类型差异,能否帮助ABBV-706后来居上?

 

进入临床的ADC已超过200个,对于阵痛期的艾伯维来说,要想在众多玩家中脱颖而出,就必须在靶点、抗体、毒素、偶联方式等方面,交出一份能够说服市场的答卷。

 

参考文献:

1、AbbVie Removes Two Early-Stage Cancer Assetsfrom Pipeline

 

2、艾伯维ADC探索之路;医药魔方

 

3、抗体偶联药物(ADC)的交易格局;抗体圈

 

4、5个月超20起,ADC研发许可交易盘点;生物药大时代

 

5、最高430亿美元!2023上半年9大生物制药收购;药智网

 

6、来势汹汹,国产ADC的竞争格局;同写意

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