孟八一:谈药物创新“危”与“机


 

应同写意邀请,同写意美国医药特约评论员孟八一在“写意张江,走进天慈,打造上海生物医药制造新高地”上做了关于《浅谈药物创新“危”与“机”》报告,本文系根据报告内容整理。

 
 

 

这份报告将从“药物创新有没有危机”、“收益递减理论与实践”、“制药工业的反摩尔定律”,以及“药物创新危机下的中国机会”这四个方面分析药物创新的“危”与“机”。

 

 

 
1
药物创新有没有危机?

 

1980-2002年,尽管FDA批准的新药(新分子药物)数量缓慢上升,但是,基本是一条平稳的横线。

 

1980-2022年,FDA每年批准上市的新药数量

 

我们再来看新药成本。今年3月,美国的一篇文章指出,全世界排名TOP16的Big Pharma,2022年平均上市一个新药的成本是61.6亿美元,其中,有7家公司去年的R&D投资收益率是负数,今后,这个趋势只会越来越严重,很可能会出现很多公司R&D投资收益为负数的局面。

 

同时,美国医学会文章报道,美国NIH与对新药投资金额与商业药企的投资基本持平。按照NIH年投资的一半算给新药的话,用于靶点的研究、临床转化和部分应用研究费用,2022年,NIH对每个新药的投资大约是30亿美元。

 

加上前述的商业投资金额,上市一个新药,美国的总投资大约为90亿美元,耗资巨大。

 

这算不算危机,那么危机在哪?

 

前段时间本人发表了Big Pharma和Biotech共同面临的困境:全球制药进入一个少产品的时代一文,提到,EY analysis预计,2028年,Big Pharma的同期专利损失(专利悬崖)价值将是同期在研管线(Pipeline)价值的1.4倍!换句话说,到2028年,这25家公司专利损失将高出其管线价值的40%,届时,整体上,制药巨头管线补充能力将下降80%。

 

到2030年,大约有20-30个巨弹药物专利到期,这些巨弹药物的市值大约2000亿到3000亿美元。但现在,全球药企找不到可以补充这些管线高价值的项目,好像现在市场上,Biotech项目中,看不到类似修美乐这样的产品。

 

Innovation crisis已经客观存在

 

 

 

2
Law of Diminishing Return

 

药物创新危机,是一种客观存在,截止到目前,似乎我们不大可能将其完全扭转。

 

2017年,美国一个著名的药物经济学家Scott发表了一篇文章《全球制药工业的破产模式》,他提出了“Law of Diminishing Return”观点,即,药物创新的投资收益是逐渐降低的,而且不可逆转。

 

Scott研究了几十家大创新药公司的数据,在2017年,他推算,到2020年,这些巨头R&D投资回报率会降到0。

 

Scott建立模型的前提是,1)药物创新的资源是有限的,即,可药用靶点会越来越少,寻找可药用靶点越来越困难;2)项目管理人和科研人员,有能力评估项目的价值和难易,可以对项目开发先后做出合理安排。正是按照这样的逻辑,Scott推算出投资收益率会呈45°角斜线下降,到2020年趋0。

 

 

 

按照Scott模式,制药工业的商业模式,是彻头彻尾的商业破产模式。

 

令我意外的是,德勤(Deloitte)在2023年2月发表的一篇有关药物创新经济效益的文章,该文章的数据验证了Scott的推算。德勤总结全球具有代表性的20价药企(有MNC,也有Biotech)的研发投资收益率。数据显示,2021年,这20家公司研发投资收益率是6.8%,疫情过后的2022年是1.2%。但是,如果去除疫情的因素, 2022年的投资回报率仅为0.6%。

 

 

 
3
制药工业的反摩尔定律

 

Scott的数学模式是建立在制药工业的反摩尔定律 EROOM’s LAW基础之上的。所谓反摩尔定律,就是10亿美元上市新药数目,每9年向下翻一番。这一规律,从1950年至今从未改变。反摩尔定律是2012年美国经济学家Jack W. Scannell在自然科学杂志上首次提出的。

 

 

从1970年以来,制药工业的技术和学科发生了翻天覆地的变化,人类开发新药的方法,从盲选,构效关系,分子设计,到靶点研究,验证靶点,直到做出靶点分子,甚至采取了基因编辑、AI、 ML,等等。尽管如此,也没能改变反摩尔定律,为什么?

 

Scannell解释道,之所以我们不能改变制药工业的反摩尔定律,是由于制药工业存在四个“错误”。

 

1)“better than Beatles”,好于披头士。当年披头士的唱片出来以后,其他唱片无法超越,但人们有希望能有好于披头士的唱片出现。制药界同样如此, 前面获批的项目为后来开启的项目制造了难度。例如,2000年-2004年开启的项目比1990年-1999年开启的项目成本提高了很多,同时,他们的失败率也比1990-1999提高了很多。

 

2)“cautious regulator”Scannell认为FDA监管苛刻。在FDA审查要求中,一般会犯两类错误,I类错误是“批了不该批的药”,II类错误是“该批的药没有批”。FDA杜绝I类错误,容忍II类错误。这样,如果后来的药物不能在安全有效性两方面同时超越前面的药物,FDA审查员一般不会批准。

 

3)“throw money on it”。早就有研究证实,制药工业R&D投入与销售收入成线性关系,相关性是0.96,几乎是1 : 1的关系,这也就意味着,研发投资越多,收入就会越高,所以很多药企会不断的R&D投资,只要投得多,销售一定会跟上。

 

4)“basic research-brute force  bias(基础研究暴力偏见)”,偏执地追求科学细节、过分地追求科学解释,很多人类的疾病,在科学上无法解释。过度追求完美,提高了项目的失败率。

 

下面这张图,就是Scannell解释,为什么从1970年开始,从靶点出发,寻找药物,其效率越来越低,失败率越来越高。

 

 

Scannell在2012年写了一篇文章,解释反摩尔定律为什么不可逆转。从1970年-2010年,组合化学技术将成药化合物的数量提高了800-1000倍;高通量筛选技术又将化合物的检测成本降低了几十万倍;基因测序速度更是相比1970年提高了十亿倍。

 

然而,科学技术并没有改变反摩尔定律,向下的45°斜率没有被扭转。

 

Scannell对药物开发的路径做了排列(如下图所示)。他认为,随着科学技术的进步,药物开发的临床前阶段,是遵循正向摩尔定律的,即,科学技术确实提高了寻找候选药物的效率。但是,进入Phase I,Phase II,Phase III,到 NDA,遵循反摩尔定律。所以,药物开发的全过程,仍然是反摩尔定律。

 

 

显然,是FDA新药监管过程,造成了反摩尔定律。也就是说,1962年的Kefauver-Harris修正案和1984年的Hatch-Waxman法案,既形成了现代制药工业的基础构架,也造就了制药工业的“反摩尔定律”。Kefauver-Harris修正案的随机,双盲,对照,RCT造就了药物开发本身难度,Hatch-Waxman法案的专利悬崖,更进一步迫使制药企业为避开仿制药竞争,只能去开发更难,失败率更高的项目。

 

两部法案,一方面鼓励创新与公平竞争,另一方面,又提高创新成本和难度。如果制药工业的反摩尔定律是这两部法律造成的,那么,只要FDA的监管方式不变,反摩尔定律就不会改变

 

从下方图表可看出,从1979年开始,能明显看到了研发费用的投入比例增加,经营和销售费用相对走低。甚至在很多大公司中,研发费用的开支已经高于它的净收入。如果这种趋势持续下去,新药研发何以为继?

 

 

美国经济学家费米尔,在2018年发文,反驳Scott的收益递减定律是由于资源有限和人为排序造成的观点。费米尔认为,药物开发的资源是无限的,人为是不可能排序的。

 

费米尔认为,人们如果能够事先正确的将项目价值和难易排序,就不可能出现反摩尔定律。

 

费米尔认为,一款药物从进入临床到获批,成功的概率大约为10%。从1988年至今,美国FDA批准上市的药物中,10款中只有2款药可以收回研发投资。这样看来,一个项目从投入研发到获批,收回投资成本的概率只有2%。

 

2%的概率,是你无论如何无法用科学技术改变的!

 

费米尔认为,药物开发是概率事件,是药物开发固有的天性。如果不重视药物开发的随机性,必然会导致成本错误,最终导致整个产业的效率下降。

 

同时认为,制药工业的问题不在于科学技术,而在于商业模式。商业模式需要改变,需要多做平台、多做项目。道理很简单,我们将投资项目作为分母,成功项目作为分子。如果药物开发是随机的,那么,你只有想办法扩大分母,增加分子的绝对数量。

 

 

 
4
药物创新危机下的中国机会

 

尽管创新效率下降,但是全球来看,每年参与创新的企业、R&D管线项目都呈现成倍增长。其中,大公司上市新药数量越来越少,小公司上市新药数量越来越多。

 

 

按照GDP购买力计算,中国整体R&D投资已经超过美国。在药物领域,美国的R&D投资还是遥遥领先。从增速来看,生物制药R&D增长速度最快的两个市场,属中国和美国。

 

还有一个可喜的观察,有很多美国公司现在来到中国采购项目。从2006年开始,中国制药的R&D技术人员数目是呈倍数增加(大学扩招的结果),2020年中国与美国的R&D人力资源不相上下,而到了2022年,中国制药R&D人力资源数量已经超过美国。

 

统计至2020年(红色:中国;黄色:美国)

 

从全球IND pipeline的增长速度来看,中国的年增长速度是34%,远远高于全球的任何国家和地区。在药物临床试验数量增长方面,中国和美国是两个增长最快的国家。包括III期试验在内,我国近几年临床项目数量突飞猛进。

 

以上观察可以解释,为什么MNC到中国购买项目:1)中国的R&D投资增长速度最快;2)中国的生物制药投资占比增长最快;3)中国的R&D人力资源最多;4)中国商业投资的临床研究增幅最大。

 

这些现象,指向了一个结论:中国现在是资源多、成本低,价格便宜。因此不难理解,为什么大药企纷纷来到中国购买项目,来补充自己的管线。

 

另外,中国制药工业也具备国际竞争优势。一项分析指出,中国在某些方面已经具有超越欧洲的明显研发优势。

 

现在全球的药物研发热点有两个方面:一个ATMP,另一个是数字化。

 

ATMP(Advanced Therapy Medical Products)指的就是先进疗法,比如CGT疗法、组织工程学等。生产ATMP的制造单位,美国现在有121个,欧洲有96个,我们只有18个。也就是说我们对先进药品的生产能力与发达国家/地区相比,仍然有较大差距。

 

在数字化方面,我们的环境不容乐观。左图是数字化能力排列,右边药物R&D能力排列。美国在数字化方面排名第二,药物研发能力是排名第一。我们的香港在数字化环境中排名在前,但大陆还没有上榜。

 

也就是说,在这家欧洲学会看来,在创新治疗方法和数字化方面,中国还不占优势。

 

 

国外直接投资,即指外国直接在大陆建设研究中心。统计人员根据科研实力、国家投资、学术水平等维度,分析了国外投资水平。根据结果,欧洲一马当先,美国也相对集中,中国与之差距较大。

 

从2010年到2016年,我们国外投资的情况相当不错,但近几年数字慢慢下降。前景也难言乐观。

 

 

最后一个问题,也许是最诡异的问题,“Process is the Product”。现在很多先进疗法,不是在开发Product,而是在开发Process。那当整个药物的R&D开发,从Product变成Process本身时候,究竟该算医还是药呢?监管和市场又该如何运作呢?

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