10年开发终是竹篮打水?FDA三否ALS干细胞疗法


 

 

 

美国总统拜登在2021年的最后几天,签署了一项关于加快获得肌萎缩侧索硬化症(ALS)关键治疗的法案。面对ALS患者对获得任何一种潜在治疗手段高声疾呼,FDA不断平衡责任与需求的砝码。

 

过去一年,FDA对ALS疗法展现出了灵活性。比如,Relyvrio申请上市之初,FDA曾希望Amylyx先进行一项规模更大的试验,然而在反对压力下,FDA同意审查与试验并行;另外一款适用于特定人群的ALS药物Qalsody上,FDA开创性基于“生物标志物”数据批准其上市,尽管这款药物未能通过关键的临床试验。

 

在“反应停事件”中,FDA曾因对安全性验证的坚守,阻止了沙度利胺导致的悲剧上演。但面对缺药而又需求大的阿尔茨海默病,FDA又容许数据并不稳健的Aduhelm上市,引起监管支付方面的分歧,Aduhelm也终止了后续开发。

 

当监管在松紧中游荡,BrainStorm乐观地期待能复刻Relyvrio和Qalsody的成功,让自己的干细胞疗法NurOwn借着ALS领域吹起的东风进入市场,为此三顾FDA。

 

2021年初,FDA第一次非正式拒绝,给出的理由是数据不足。但那时,BrainStorm认为评估次要终点的统计方法有误,掩盖了“真相”,于是在修正资料后,还是于2022年9月正式提交BLA。遗憾的是,同年11月,FDA拒绝审查该申请。

 

不甘愿放弃的BrainStorm又于今年3月,对FDA提出抗议要求全面申请,虽然这是一种被允许的正式程序,但先前鲜少有人成功过。FDA近期发布的文件,对BrainStorm去年申请批准的材料进行严厉的驳斥,并召开了小组会议来投票决定BrainStorm的临床试验数据是否符合FDA的“实质性有效性证据”标准。

 

随着近期专家委员会投票结果公布,这一次,我们几乎可以判定干细胞疗法NurOwn,或者说这家Biotech恐怕来日无多。

 

 
1
“赌”FDA的放水

 

在正式审查药物前,FDA通常会进行“备案审查”,以评估这些药物资料是否足够完整从而接受实质性审评。如果申请不完整,FDA则会拒绝受理,并告知申请方缺陷所在。

 

这种方法的好处在于,能够减少FDA在不完整的申请上的资源消耗,并允许申请人尽早解决问题,通常这些问题与药品质量、安全性和有效性有关。而当收到拒绝申请信函后,申请人也有权“提出抗议”,并要求FDA对其原始提交材料进行全面审查。

 

然而,根据一项对2008年至2017年FDA所发出的拒绝受理信函研究发现,10年间仅有4项NDA提交了抗议申请,全面审查的结果并未能改命——没有一款成功获批上市。

 

BrainStorm不顾FDA反对采取这一罕见行为的原因,不光是为了官方所宣称的“在最短时间内取得结果”,还有一部分原因在于,它在“赌”监管机构对ALS的“放水”。

 

过去一年间,FDA制定了一项5年计划,主要目的在于促进包括ALS在内的罕见神经系统疾病药物开发。此外,针对ALS的法案,也要求FDA向公共以及私人企业给予资金方面的援助。从实践成果来看,FDA在批准ALS用药时确实采取了相当的灵活性。

 

来自Amylyx的Relyvrio是近5年来首款获批的ALS药物。在纳入137例患者的II期关键研究中,研究人员发现,当6个月的研究结束时,接受Relyvrio治疗的患者疾病进展速度减缓40%,具有统计学意义。同时,对所有受试者长达3年的随访显示,全程接受Relyvrio治疗的患者,死亡风险降低了44%,中位生存期相比最初接受安慰剂治疗的患者组延长6.5个月。

 

FDA曾表示,需要更大规模的研究来确认II期研究中观察到的积极益处。但对这样一种生存期仅有3年到5年的疾病来说,几个月的生命延长,就已宛如救命稻草。

 

无论自愿还是被民意裹挟,经过5个月的拉锯,FDA最终改变了主意,表示会考虑较小规模的研究。与此同时,Amylyx启动了一项大约600名患者的III期研究,预计2023年底至2024年初完成。

 

2022年3月,在FDA召开专家评审投票,以微弱优势反对Relyvrio上市。而当Amylyx提交新分析时,FDA采取了极不寻常的行动,重新召集顾问投票。最终,Relyvrio还是凭借II期临床数据于2022年9月成功上市。但如果III期未能证明它的益处,Relyvrio的下场或许就是撤市

 

相比Relyvrio的说服力不足,另一款ALS新药Qalsody则是在关键临床中错失主要临床终点。

 

然而,研究发现,Qalsody将一种称为神经丝轻链蛋白水平降低了55%(安慰剂组上升了12%)。当神经细胞受损,在大脑和脊柱周围的血液和体液中,神经丝轻链蛋白的含量就会升高,ALS患者中尤是如此。

 

事后探索性分析表明,随着时间推移,Qalsody的治疗效果有明显改善。基于这一“生物标志物”所带来的预测临床益处,4月,FDA准许Qalsody通过加速批准途径上市。这在ALS药物获批史中当属开创先例,所引起的轰动,不亚于当年渤健的Aduhelm通过加速批准上市。

 

应FDA要求,渤健正在对携带SOD1突变但尚未出现症状的患者进行额外的试验,预计将于2027年产生试验结果。

 

回看Relyvrio和Qalsody的获批历程,的确能发现FDA的让步。ALS患者对新疗法的渴望程度,也促使他们成为谈判桌上的重要一方——FDA会考虑他们的意见,而他们支持所有潜在新疗法的获批。基于此,BrainStorm相信,优势也在它。

 

 
2
不堪一击的“真相”

 

通过罕见的抗议举措,BrainStorm实际上在迫使FDA做出决定。而当ALS倡导者向FDA提交了一份有3万人签名的请愿书,以求得为NurOwn正名后,FDA安排了一个小组会议,来讨论BrainStorm的现有数据是否构成有效的实质性证据。

 

不出意料,BrainStorm并没有成功通关。9月27日,专家小组以17:1的投票结果,认为NurOwn对ALS无效,其中一名委员会投了弃权票。在之前9月25日发布文件中,FDA曾详细解释了他们对这种干细胞疗法的担忧。

 

 
1
科学上的致命短板

 

 

首先,在已完成的III期临床研究中,NurOwn没有达到主要和次要终点。不光如此,FDA还发现研究完成时,接受NurOwn治疗的试验组相比安慰剂组,死亡人数更多,发生严重不良事件的比率更高。

 

BrainStorm在与研究人员探讨后,表示这是由于参加该试验的晚期患者数量较多,使结果出现偏差。而在额外的分析中,BrainStorm认为,用于评估次要终点之一的统计方法存在错误,当修正后,治疗效果会更好。

 

2023年1月,双方会面,BrainStorm提交了事后分析报告。据其称,在预先指定的ALS功能评定量表基线评分≥35分的亚组中,NurOwn的缓解率高于安慰剂(34.6% VS 15.6%)

 

但FDA指出,该报告存在很高的假阳性结论风险。这类亚组分析或许能为未来试验提供假设,但显然不能“推翻”早先III期临床中的负面结论。

 

 
2
缺失生物标志物数据

 

 

50年前,神经营养因子(NTFs)被首次发现,这种蛋白质在神经系统发育过程中起着基础性作用,被广泛认为是治疗神经退行性疾病的一种很有前景的潜在疗法。NurOwn就是通过提高脑脊液中的NTFs发挥作用。

 

BrainStorm评估了45种生物标志物。但FDA发现,在第20周时候,所有生物标志物都有大约50%程度的数据缺失。正因如此,BrainStorm的分析中存在大量的数据估算,且使用的模型都是事后建立,可以选择产生更利于NurOwn的结果。

 

和Qalsody不一样,生物标志物NTF数据并不支持其作为替代终点让NurOwn获得加速批准。

 

 
3
制造数据不足

 

 

作为一种自体干细胞疗法,NurOwn需要从患者骨髓中收集间充质干细胞,在用促进神经生长的生物蛋白进行处理。这些干细胞通过腰椎穿刺方式被注射到脑脊液后,分泌NTFs保护尚存活的运动神经元。

 

相较其他生物药,细胞疗法的生产过程对质控要求更高,挑战也更大。FDA指出BrainStorm的BLA中缺乏CMC关键信息,因此难以根据现有的信息对产品质量进行评估。

 

此外,FDA还指出,BrainStorm缺乏证明生产一致性的数据、生产和测试方法不充分等一系列问题。这家Biotech具有可靠的、良好生产细胞产品的能力吗?FDA难以肯定。

 

 
3
今年底:大梦将醒

 

实际上,Brainstorm只能孤注一掷了。III期临床试验失败以来,Brainstorm股价一直下跌,到去年底已下跌90%,每股价格只剩下39美分。这家Biotech所拥有的,似乎只有来自ALS患者的支持。

 

伴随FDA的小组会议召开,Brainstorm还提出了另外一项对照试验的计划。这项计划分为3个阶段,耗时约为2年。

 

但这注定是黄粱一梦,BrainStorm自己很难再支撑其这样一项大型试验开展——根据其半年报,今年6月底,它只有75万美元的现金、现金等价物和短期存款。Brainstorm所依赖的ALS倡议者们,心有余力不足,而股票背后的市场也不再看好它。

 

FDA将在今年12月8日做出最后决定。或许,监管机构可能会做出一些妥协:批准NurOwn用于某些患者,同时等待更明确的结果,就像Qalsody所经历的那样。不过从现有事情发展趋势看来,这种可能性很小。

 

人们希望一种药物可以做到完美,可惜,这是不可能的。

 

在这样一种与时间赛跑的疾病面前,FDA所采取的灵活性,使得通过低于传统证据标准的药物有了获批可能性。然而,这种较弱证据的“放水”,将不可避免带来药物开发质量的下滑。

 

在美国历史上,曾经市场上有成百上千种对疾病无效而又高价的药物被售卖。直到1962年,Kefauver-Harris修正案彻底改变了FDA的审核标准。所以,即便是ALS疗法紧缺,“放水”也总有“关闸”的时候。

 

监管机构并不想失去潜在的ALS疗法,但它同时,也不想让一种无效的昂贵疗法带给患者虚假的希望,以及导致更严重的后果——耽误本就短暂的治疗时间。

 

参考资料:

1. FDA staff hold ‘major concerns’ with Brainstorm ALS therapy, documents show;biopharma dive

 

2. FDA advisers support conditional clearance of Biogen’s ALS drug;biopharma dive

 

3. Contents of US Food and Drug Administration Refuse-to-File Letters for New Drug Applications and Efficacy Supplements and Their Public Disclosure by Applicants

 

4. FDA skeptical of experimental ALS treatment pushed by patient advocates;ABC news

 

5.https://www.fda.gov/media/172403/download

Recommended content

Contact us

Address:Room 62, 6th Floor, Building 1, Zone 1, No.186 South 4th Ring West Road , Fengtai District, Beijing

Tel:010-83634390

Address:Address:Room 1704, Building E, Nanotechnology Park, SIP, Suzhou, Jiangsu Province

TONACEA

图片名称

XIEYI Release

图片名称

TONACEA Biotech

图片名称

TONACEA Micro Service

图片名称

©2022 TONACEA(beijing)Technology Development Co., Ltd