写意讨论 | 四问核医药：上下游难题现已解决了多少?
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2023-10-18 09:15
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核药，或称放射性药物，一个很难和其他药物一概而论的赛道。
核药生于第二次世界大战之后。1951年，FDA批准了首个核药碘。1956年，中国研制出了第一批放射性标记物并建立初步的医用放射性核素与药物生产线。
半个多世纪以来，核药的火苗一直没能在中国烧旺。钇[90Y]微球注射液早在2002年就已经获FDA和EMA批准上市，在2018年远大医药联合鼎晖收购Sirtex之后才引进中国，直到2022年1月30日，NMPA才批准钇[90Y]微球注射液国内上市。
2020年7月以前，FDA共批准了52种核药，其中多种产品在中国并无企业获批。以2021年《医用同位素中长期发展规划(2021-2035年)》发布为分水岭，核药才有了在中国“翻红”的迹象。
中国核药产业由此开始奋起直追，却在药物推出的各个环节屡屡碰壁：“核素，都依赖进口，疫情断航就影响供应”“创业多年，时间都耗费在拿资质上”“运输成本怎么办？还得考虑半衰期”“钇[90Y]树脂微球已经获批，但绝大多数的医院没有资质使用钇[90Y]微球”……产业里不断传出焦虑的声音。
在混沌中探索出路的大型药企、Biotech们能望见广阔的市场和临床需求，却时常困于眼下的漩涡与湍流。7月，在同写意策划的“第四届全球生物医药前沿技术大会”上，一场关于“如何打通核医药上下游”的讨论由此展开。在这场讨论中，我们看到了前所未有的曙光。
杜 进（主持）：中国同辐总工程师，原子高科董事长
葛 强：纽瑞特副总经理
李建国：中国辐射防护研究院药物安全评价中心机构负责人
张 荔：成都医学城管委会副主任
刘乐尧：远大医药社泰医疗市场总监
解决“卡脖子”难题
杜进
杜进
剂量和脱靶
杜进
这几年在中国辐射防护研究院药物安全评价中心先后完成临床前安全性评价的放射性药物有20款，其中15款药物获得临床批件，有9款药物是1类新药。一路磕磕绊绊走来，我们与放射性药物企业一同成长。
在参与《放射诊断药物的临床前评价指导原则》和《放射治疗药物的临床前评价指导原则》的修订过程中，我一直主张，放射性药物的核心问题是剂量，有效性在于剂量，安全性也在于剂量。因此，我们在放射性药物的开发过程中，尤其是放射性治疗药物研发过程中，一定考虑剂量问题。
比如说，效果非常好的α核素，剂量和毒性的问题尚未解决。同时，针对治疗性放射性药物，器官耐受剂量限值也还没有搞清楚，我们不能按照外照射放疗的剂量去推内照射放射剂量。
关于未来趋势，放射药物包括α核素目前有脱靶和自体再分布的问题，这也是药物能不能顺利开发的要点之一。
中国辐射防护研究院作为国家科研事业单位，我们需要解决国家和行业发展面临的瓶颈问题，比如在国际视角下，国际放射性药物未来发展趋势可能在α药物，那国内怎么布局？我们首先要解决α核素在开发过程中的剂量测量、临床前评价技术的问题，同时还要考虑解决α核素药物脱靶和子体再分布等问题。
当然，从政策端来看，我们在设计α药物、做放射药物评价时，虽然是case by case的，但要结合药品特点，同时也结合监管的指导原则要求。现在的临床前评价指导原则相比以前灵活得多，可以在药效和组织分布里做毒性的指标，这个在以前是没有看到的。这说明现在企业和监管部门有很多沟通的余地，能共同科学规范推动放射性药物的进一步发展。
杜进
以前我们不知道去哪里做临床前评价，也不确定做了以后药监局或者CDE是否认可，但现在国家有标准，中辐院也很专业，刚才也看到药明康德在成都医学城里也要建设GLP实验室，开展放射性药物临床前评价相关工作，为创新型药企提供了更好更多的平台。
如何多方借力？
杜进
多年来我和一批又一批放射性药物企业打交道，了解他们的诉求以及困难。放射性药物的开发中有若干环节需要地方政府相关部门配合和支持，才能够推进项目的落地。
关于落地，项目要选择什么园区或者什么区域落地，才是更适宜的？我和四川省环保厅以及国家核安全中心等相关负责人曾就此进行沟通，从监管部门的角度来看，最好是园区集中发展，因此在选择落地的时候，大家尽量要选择专业性的园区。
比如在成都医学城这两平方公里内，我们既做放射性药物产业规划，同时也要做区域环评，企业在专业园区发展，环保、监管等问题统一管理和服务，便于企业高效发展，这是一个大的层面。
从小层面来说，企业主要是创新型企业和比较成熟的企业，分甲级证和乙级证，如果是乙级证做研发，选址时多考虑实验室承重，选择成熟的楼宇且50米范围内没有敏感人群，最好在底楼。
比较成熟的企业需要甲级证，在选择地点的时候，周边范围内500米没有敏感人群，提前做好这些准备，企业在做环评落地的时候就轻松的多，这是第一个方面。第二，企业在发展过程中，核素供给、药物运输的要求也比较严格，地方政府需整合上游企业、具备运输资质的公司等资源为企业服务。第三，尤其要注意核废物的处理。
杜进
最后一个大家比较关心的问题，放射药物临床应用以及商业化往往比较复杂，在中国如何走通？远大医药引进钇[90Y]微球，在商业化方面有比较成功的经验，放射性药物如何进医院？怎么快速配送？请远大医药的刘乐尧刘总分享一下这方面的经验，以及面临的机遇和挑战。
可以从几个角度去看这个问题。所有药物在完成前期的选靶点、研发、注册之后，都会不可避免进入商业化，商业化是投资人最看重的变现阶段。
首先，中国放射性药物市场是一个远远没有被教育的、不成熟的市场。肿瘤赛道中，不论大分子、单抗、免疫，还是小分子的靶向，这些细分市场都被无数头部企业、Biotech一遍又一遍教育，医生、患者的观念已经很成熟了。随便上一个靶点，你只要告知大家这个靶点作用于什么机制，适合用于什么人群，大家自然而然按照这条轨道前进就OK。
但放射性药物市场目前临床医生、患者还是存在严重的“谈核色变”，甚至有的人觉得你是邪说，他们会产生不由自主的恐惧。
第二，中国的任何市场支付方都是重要的。为什么美国做出一个药品，第二年就能做到十亿美元级别？因为有商保和医保的强支付绑定，这种绑定是跟指南强烈相关的。所以在国外医保成熟的市场里，高度遵循指南，而国内市场里指南更多是用来参考的。
这个市场即使有指南，有一些路径，但依从性却不一定会怎么样，这是第二个问题。
第三，是人的问题和价值链的问题。
前面提到，任何一个核药不管是国内还是国外生产，因为有半衰期，运输是一个很大的问题。刚才各位专家都讲到有三证的获取，核素的转让等等。这还不是打通核药的最后一公里，尤其是治疗型的核药、诊断一体化的核药，进到医院之后临床的医生怎么看，病人从哪来，如何治疗，这才是最后一公里。
为什么价值链和人的问题绑在一起？正因为价值链这么长，所以在中间的参与者每个价值链的参与者都要从中获益，这个游戏才能够持续的玩下去，有一方白做事情没有获益，这个游戏都玩不下去。
所以价值链越长，意味着你的成本越高，为什么需要人？价值链每个环节都是高度专业和细分的，需要所有的人才来为这个赛道来助力，不管是专业的人才，还是交叉型、复合型的人才，在未来商业化的阶段都会非常重要，因为做研发的人一定是少数，而做营销商业化的人需求更大。
最后还有一个问题，在于你怎么看，把核药看成药品还是看成耗材？还是看成核素？这个有大的不同。很简单，你希望病人是来自于一线的主动治疗、二线的补充治疗，还是来自于末线的挽救治疗，做药的观念完全不一样。
杜进
在后期商业化阶段，放射性药物有一个比较特殊的难点，由于核素半衰期比较短，怎么去配送、布点，到达不同的医院，都是需要关心的问题。乐观的是，东诚药业、中国同辐在这方面做了大量工作，包括在全国大中城市布局建设放射药物生产配送中心等等，可为其他放射性药物研发企业提供CMO及配送服务。
创新型放射性药物企业无需过多担心商业化阶段的生产配送问题，有一些企业取得相关资质，整个过程已经打通，能够保证真正的创新药物及时送到医院，为病人服务。我们相信在产业段各个环节的通力协同下，我国的放射性药物产业会很快迎来快速增长。
——The End——
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