10月FDA批准新药：君实PD-1成功出海，礼来争夺数十亿美元市场-TONACEA

10月FDA批准新药：君实PD-1成功出海，礼来争夺数十亿美元市场

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2023-11-03 08:36

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首款进入美国市场的国产PD-1抑制剂诞生了。10月，君实生物如愿拔得这场出海竞赛的头筹，联合Coherus BioSciences申报的Loqtorzi最终迎来FDA的上市放行。

该案例之所以被重点关注，很大部分在于用以支持批准的资料，只纳入中国大陆及台湾、新加坡患者的数据，没有美国、欧盟等其他区域患者数据。这意味着，只要属于未被满足的临床需求、设计科学、数据质量好、疗效显著的试验，便能够顺利通过FDA的审批。

鼻咽癌在美国属于比较罕见的肿瘤，每年新发病人2000多人，此前主要采取放化疗治疗，尚无药物获批。

区别于君实生物先以小适应症占领市场，同样在10月获得监管放行的辉瑞和礼来，瞄准更大的IBD赛道。

2022年，IBD市场规模达到203亿美元。据2022年中金创新药前沿系列研报预测，2030年全球IBD市场规模将增长至约490亿美元。而其中，预计到2030年，仅溃疡性结肠炎市场将达到102亿美元。现在，刚被FDA批准的两款新药，准备大展身手。

而要论赢家，UCB以两款获批新药的数量排在首位。虽然这些疗法此前就已在其他监管市场得到肯定，但FDA的批准，无疑将有助于UCB迈向更广阔的治疗市场。

Velsipity

67亿美元收购的S1P调节剂

10月12日，FDA批准辉瑞的口服选择性1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂Velsipity （etrasimod），用于治疗中重度溃疡性结肠炎（UC）成人患者。

Velsipity原研厂家为Arena Pharmaceuticals，辉瑞于2022年3月以67亿美元收购Arena并获得该产品。值得一提的是，此前的2017年，云顶新耀于已先从Arena获得在大中华区和韩国开发、生产和商业化Velsipity的独家权利。目前，云顶新耀正在亚洲进行Velsipity治疗中重度UC的III期临床研究。

UC是一种慢性且使人衰弱的疾病，影响着美国约125万人。UC的症状包括带血和粘液的慢性腹泻、腹痛和尿急。

Velsipity是一款新一代口服S1P调节剂，能够与S1P受体1、4、和5特异性结合，可能具有更好的疗效/安全性特征。目前，这款疗法正在研究用于一系列免疫炎症性疾病，除了UC之外，还包括克罗恩病、特应性皮炎、嗜酸性食管炎和斑秃。

此次批准基于ELEVATE UC的III期注册临床（ELEVATE UC 52 和ELEVATE UC 12）的结果，试验达到所有主要和关键次要疗效终点。

图源：大药时记

具体来看，在ELEVATE UC 52试验中，第12周时，接受Velsipity治疗患者的临床缓解率为27.0%，而接受安慰剂的患者为7.0%；第52周时，临床缓解率为32.0%，而接受安慰剂的患者为7.0%。

此外，在ELEVATE UC 12试验中，接受Velsipity治疗的患者中有26.0%获得临床缓解，而接受安慰剂的患者这一比例为15.0% （差异为11.0%）。第12周患者达到所有关键的次要疗效终点，包括内镜检查改善和粘膜愈合。

在当前国内外探索的多种UC靶向治疗方法中，S1P受体调节剂是关注度较高的一类。Evaluate Pharma预计，到2028年全球UC药物市场将超过110亿美元。

纵观S1P受体调节剂市场，目前，已经上市的产品包括诺华的Gilenya （Fingolimod）和Mayzent （siponimod）、强生的Ponvory （ponesimod）、BMS的zeposia （ozanimod）。

Zilbrysq

可自我给药的C5补体抑制剂

10月17日，UCB研发的Zilbrysq （zilucoplan）获得FDA批准，用于治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的全身性重症肌无力（gMG）。据悉，该药是首个获批用于治疗该类患者的每日一次经皮下给药的新型大环肽类C5补体抑制剂。而在9月，Zilbrysq在日本获批。

作为一款补体C5抑制剂，Zilbrysq与补体蛋白C5结合并抑制其裂解为C5a和C5b，从而防止末端补体复合物C5b-9的生成。Zilbrysq优势之一在于可自我给药。与静脉给药治疗相比，Zilbrysq具有极大的可及性。与单克隆抗体C5抑制剂不同，Zilbrysq可与静脉注射免疫球蛋白和血浆置换同时使用，无需补充给药。

此次批准得到了RAISE研究数据的支持，该试验旨在评估Zilbrysq在抗AChR抗体阳性的gMG成人患者中的疗效、安全性特征和耐受性。

研究表明，在广泛的轻度至重度抗AChR抗体阳性gMG成人患者人群中，Zilbrysq在第12周时在不同患者和临床医生报告的结局方面提供了快速、一致和统计学显著的获益。

图源：UCB

除了Zilbrysq外，UCB的新生儿FcRn阻滞剂Rystiggo （rozanolixizumab-noli）在6月也已获批治疗gMG。具体来说，是用于治疗抗乙酰胆碱受体或抗肌肉特异性酪氨酸激酶抗体阳性的成年患者。

但不同的是，Zilbrysq是通过抑制免疫补体系统的C5蛋白发挥作用，而C5蛋白的激活有助于驱动MG和其他自身免疫性疾病；Rystiggo则是通过最终加速了血液中导致MG的抗体的分解发挥作用。

MG的全球患病率为每100万人中有100-350例。gMG是一种罕见的慢性自身免疫性疾病，其特征是神经肌肉接头功能障碍和损伤，可导致肌肉功能丧失和严重虚弱。

此前，患有gMG的人只能通过静脉注射获得C5治疗，不方便且耗时。UCB这款每日一次皮下给药的疗法，为该患者提供了一种新的治疗选择。

Bimzelx

AI参与设计的银屑病双抗

Zilbrysq获批同一天，10月17日，UCB开发的人源化IL-17A和IL-17F双靶点单抗Bimzelx （bimekizumab）也获得FDA的批准，用于治疗适合全身治疗或光疗的成人中度至重度斑块状银屑病。

银屑病俗称“牛皮癣”，通常以覆着银白色鳞屑的红色丘疹和斑块为特征，是由遗传和环境共同作用诱发的免疫介导的：慢性、复发性、炎症性系统性疾病。

以维A酸类药物、免疫抑制剂、光疗等为主的传统治疗，疗效欠佳且不良反应严重。随着对银屑病病因的研究不断深入，科学家发现了TNFα、IL-17、IL-12/23等是银屑病发病的关键炎性因子，阻断这些通路可以阻止银屑病发病。

Bimzelx是一种人源化单克隆IgG1抗体，旨在同时抑制IL-17A和IL-17F。IL-17A和IL-17F是天然存在的细胞因子，参与正常炎症和免疫反应。Bimzelx独特的作用机制相比于其他IL-17A类药物可能有更好的疗效。

图源：皮科大杂谈

UCB预计Bimzelx的全球峰值销售额至少为40亿欧元。值得一提的是，2022年在Forbes有报道称，Bimzelx是第一款上市的AI设计的双靶点单抗。

Bimzelx在三项III期研究中均达到了共同主要终点和次要终点。在三项试验中，接受Bimzelx治疗的患者在第16周时实现更高水平的皮肤清除率，有85-91%的患者实现症状清除或几乎清除的皮肤，其中59-68%的患者实现了皮肤症状完全清除。

不过，Bimzelx在FDA的“闯关”颇为曲折，此前，因为COVID-19和FDA的检查意见，该药的“上市”耽搁了两年。相较来说，Bimzelx在其他国家的开发进度还算顺利。

2021年8月，Bimzelx在欧盟和英国获批用于适合系统治疗的成人中重度斑块状银屑病；2022年1月在日本获批用于治疗对现有疗法响应不足的成人斑块状银屑病、泛发性脓疱型银屑病、红皮病型银屑病患者；2022年2月和3月，又陆续在加拿大、澳大利亚获批。

EMA在6月还批准Bimzelx的另外两项上市许可申请，用于治疗成人活动性银屑病关节炎和活动性中轴型脊柱关节炎患者。

4月，MNPA也受理Bimzelx的上市申请。

Agamree

2岁以上DMD患者的福音

10月26日，FDA批准了一款用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的创新疗法Agamree （vamorolone），用于治疗2岁及以上的DMD患者。

Agamree由Santhera Pharmaceuticals与ReveraGen BioPharma公司联合开发，Santhera已将Agamree在北美与中国的权益分别授权给Catalyst Pharmaceuticals与曙方医药。

在DMD患者中，类固醇药物的抗炎症效果是介导药物疗效的主要机制，但是类固醇的其它活性会带来影响患者生活质量的副作用。Agamree能够有选择性地激活类固醇的某些信号通路，在保持类固醇对DMD疗效的同时减少副作用的产生。

Vamorolone作用机制（图源：Santhera公司）

VISION-DMD关键临床IIb期试验的结果显示，试验组患者在治疗24周后由卧位至站立所需时间（TTSTAND，DMD儿童患者疾病恶化的一项功能性指标）优于安慰剂组，且差异有统计学意义（p=0.002）。试验达到主要终点。

此外，与皮质类固醇不同，在临床研究中，48周后，通过骨生物标志物测量，Agamree未导致患者的骨代谢降低，通过双能X线吸收测量法（DXA）测量时，也未发现该药物导致脊柱骨矿化显著减少。

DMD是最常见的儿童神经肌肉疾病之一，其特征是进行性肌肉功能障碍，最终导致无法行走、呼吸衰竭和死亡。目前DMD的标准治疗方法是使用皮质类固醇，但通常会带来明显的副作用。

值得一提的是，Agamree是被批准用于治疗DMD的第二种疗法，适用于任何特定的基因突变。而在今年6月，首款儿科DMD基因疗法由Elevidys摘得，这种疗法专门适用于年龄在4至5岁之间且已确认DMD基因突变的门诊患者。

Omvoh

UC领域迎来IL-23抗体疗法

礼来于10月26日宣布，FDA已批准Omvoh （mirikizumab）用于治疗中重度活动性UC成人患者。据悉，这是首个用于治疗这一患者群体的IL-23 p19拮抗剂。

UC通常表现为直肠出血，导致长期并发症，相关症状通常反映了粘膜损伤的严重程度。UC全球的发病率呈上升趋势，据估计，2023年全球UC患病率为500万例。FDA的此次批准，让礼来也进入了UC领域，与包括艾伯维、辉瑞和强生在内的大厂争夺数十亿美元的市场。

Omvoh是一款重组人源化IgG4单克隆抗体，可与IL-23的p19亚基结合，阻断IL-23介导的炎症反应。除溃疡性结肠炎外，该药还被开发用于治疗中度至重度活动性克罗恩病，并计划在2024年向FDA提交用于治疗CD的上市申请。

两项III期试验（LUCENT-1和LUCENT-2）验证了Omvoh在UC人群中的试验结果。与安慰剂相比，Omvoh在UC患者的诱导和维持治疗后的临床缓解方面更有效。

具体来看，使用Omvoh治疗12周后，65%的患者获得临床应答，24%的患者获得临床缓解。安慰剂组对照的临床应答和临床缓解率分别为43%和15%。在12周达到临床缓解的患者中，66%的患者在连续治疗1年期间维持临床缓解，安慰剂组这一数值为40%。

图源：FDA官网

该药曾在今年4月被FDA拒绝了上市申请，FDA称与该治疗方案的生产提议相关的问题。目前，Omvoh已经在日本、欧盟、英国获得了该适应症的批准。

Loqtorzi

首款进入美国的本土PD-1

10月27日，Coherus与君实生物宣布，FDA批准其PD-1单抗Loqtorzi （toripalimab，特瑞普利单抗）联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。其单药也获批用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗。

鼻咽癌是一种发生于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，是常见的头颈部恶性肿瘤之一。由于原发肿瘤位置的原因，很少采用手术治疗，针对局限性癌症主要采用放疗或放化疗结合进行治疗。

Loqtorzi此次上市申请是基于JUPITER-02及POLARIS-02的研究结果。

在JUPITER-02临床III期研究中，与单独化疗相比，Loqtorzi联合化疗显著改善患者的无进展生存期（PFS），将疾病进展或死亡风险降低了48%。该药物还显示总生存期（OS）出现具有统计学显著性和临床意义的改善，与单独化疗相比，特瑞普利单抗导致死亡风险降低37%。

在POLARIS-02临床研究中，Loqtorzi在既往化疗失败的复发性或转移性NPC患者中表现出持久的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）为20.5%，疾病控制率（DCR）为40.0%，中位OS为17.4个月。

据统计，除了君实生物，对于晚期一线鼻咽癌，百济神州、恒瑞医药等药企均有III期在研管线布局：

图源：IO笔记

Loqtorzi在美国的上市几经周折。由于质控流程变更和现场核查受阻，君实生物曾收到FDA发出的CRL，二次向FDA申报上市后，审评过程中又延期了一次。

目前，围绕这款PD-1抑制剂，君实生物的申报适应症已经拓展到食管癌领域，并着手在欧盟和英国进行申请。国内方面，君实生物今年已申报了包括NSCLC围手术期治疗、TNBC一线治疗、RCC一线治疗、ES-SCLC一线治疗4项适应症。

参考文献：

1、FDA官网

2、药明康德公众号

3、Insight数据库

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