Phesi最新报告:全球II期失败率走高,乳腺癌仍最受欢迎


 

 

 

开发一款创新疗法需要多久?根据对2011-2020年期间的数据统计,从I期临床到获得FDA批准上市所需要的时间平均为10.5年,成功率平均为7.9%。而随着COVID-19等“黑天鹅”的出现,临床新药开发会变得雪上加霜吗?

 

近期,临床试验领域的服务商Phesi发布的一份报告,对2022年度全球的80917份试验记录进行分析解读。

 

整体上,有些趋势得到了保留,例如II期临床的失败一直是考验创新管线的死亡之谷,2022年也不例外;另一些则因时间的推移而改变——随着可用疫苗和疗法的增加,COVID-19疗法的招募试验数量下降也就不足为奇。

 

 

 

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全球“偏爱”乳腺癌?

 

 

数据显示,2022年开展研究最多的五大疾病领域中,有三个是肿瘤学领域,而乳腺癌仍然保持魁首,成为临床开发适应症最大的一块。COVID-19当然也是不得不谈及的话题,位居第二。随后分别是前列腺癌、实体瘤。中风赛道取代2021年非小细胞肺癌和多发性骨髓瘤,进入前五。

 

 

2022年研究最多的五大疾病指征(PHESI)

 

 

2021年研究最多的五大疾病指征(PHESI)

 

 

药企涌向乳腺癌情有可原。作为每年影响全球220万人的大癌种,过去30年来,乳腺癌的死亡率虽下降43%,但发病率却逐年上升。援引美国癌症协会、埃默里大学、威尔·康奈尔医学院的学者联合更新发表的《2022年乳腺癌数据统计》,数据表明,2010-2019年,乳腺癌发病率每年增加0.5%。

 

在早期乳腺癌治疗中,手术通常会结合新辅助/辅助治疗,防止复发。针对HR+/HER2-亚型,辅助治疗为首选CDK4/6抑制剂。2022年3月,礼来开发的阿贝西利用于早期乳腺癌适应症在中国获批,该药成为国内第二款CDK4/6抑制剂。

 

但CDK4/6抑制剂也并非万无一失。有研究表明,在早期乳腺癌患者中,CDK4/6抑制剂联合ET治疗不一定均有获益。回首2022年,哌柏西利PENELOPE-B、PALLAS两项研究皆惨遭滑铁卢,因未能改善与标准治疗的IDFS率。

 

不得不提的,还有改变HER2治疗格局的HER2抗体、ADC、TKI抑制剂。

 

其中,罗氏的两款HER2单抗,即曲妥珠单抗和帕妥珠单抗,加之HER2 ADC药物恩美曲妥珠单抗,为其争来了高光之年。2019年,这三款药物的销售额合计高达109亿瑞士法郎,占罗氏制药业务总收入比重20%以上。

 

但总有后来者跃跃欲试,摩拳擦掌,进入乳腺癌赛场一较高下。罗氏的三款产品都遭遇了不同程度的市场挤压。

 

专利即将到期的曲妥珠单抗、帕托珠单抗,得面对生物类似药的挑战。2021年,曲妥珠单抗与利妥昔单抗的销售额分别下滑37%和28%。就连当时的“老大哥”恩美曲妥珠单抗,也在2022年德喜曲妥珠单抗game-changer式的成就下,受到不小冲击。

 

2022年8月,德喜曲妥珠单抗获得FDA批准,成为首款针对HER2低表达转移性乳腺癌患者的HER2靶向疗法。

 

 

 
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应对外部的不确定性

 

 

尽管乳腺癌是众多临床研究聚集之地,但根据统计,与2021年相比,2022年的乳腺癌试验招募减少了113项。这在Phesi总裁Gen Li看来,作为临床需求最高的乳腺癌试验,其减少是出乎意料的。

 

不过,如果非要追溯,COVID-19是很大一部分原因。过去一年,全球出行交流的限制,阻挡不少研究的开展,试验可能无法得到原来入组病人的有效临床数据。另外,还有俄乌战争的影响。

 

诺思格首席统计师陈刚曾接受同写意的采访时表示,“去中心化”策略确实可以作为考虑的方向,实现动态调整临床中心。

 

面对不确定性,药企可以有更多的作为,例如对数据做一些合理的处理,技术方面可使用统计方法尽可能降低数据的不完整带来的偏移,与药监部门进行充分沟通。

 

陈刚举例说,如果脱落的病例过多导致数据不够,比如某一个中心整个停掉,无法入组病人,那要有别的中心弥补。从试验完整性角度看,这些数据本身质量是有问题的。目前,想要定量地解决这些问题,还是有很大挑战。

 

除了事后的统计之外,在其他阶段,比如病人的入组这些方面,药企可以迅速扩充中心,调整病人在不同中心入组。既然试验的“质”已经受到影响,只能在“量”的部分尽可能做好。

 

当然,这也只是在样本量影响还可控的情况下能进行的操作。如果对样本量影响比例大到一定程度,像是几乎超过80%的中心都被影响叫停,那便只能放弃,所以还是应具体问题具体分析。

 

 

 
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II期临床失败率猛增

 

 

2022年,全球II期临床阶段终止的情况有所增加,达到28%,比前五年平均水平高出42%,并达到了近年来II期终止最高比例。

 

 

2016-2022年临床试验的第二阶段流失率(PHESI)

 

 

就连大药企也逃不脱临床失利的阴霾,首当其冲的就是BMS。

 

去年1月的美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会(ASCO GI22)上,援引BMS所披露的纳武利尤单抗联合疗法管线的II期CheckMate-9X8研究数据,在转移性结肠癌的一线治疗中,纳武利尤单抗联合标准疗法组,与标准疗法组的PFS皆为11.9个月,未能达到试验的主要终点。

 

仅时隔半年后,BMS的因子XIa抑制剂Milvexian虽降低急性缺血性卒中和短暂性脑缺血患者的发作风险,但由于II期AXIOMATIC-SSP研究未达到主要硬性终点,相关研究也惨遭搁置。

 

此外,辉瑞的PARP抑制剂阿维鲁单抗在晚期透明细胞肾细胞癌(RCC)队列中的II期试验也遗憾败北。去年2月,辉瑞的在全年业绩报告中提到,在阿维鲁单抗联合他拉唑帕尼中,其客观缓解率(ORR)未达到预先设定的阈值。

 

还有罗氏的口服选择性雌激素受体降解剂 (SERD)Giredestrant与赛诺菲的终止寡核苷酸药物Lademirsen也遭遇了试验搁浅的挑战。

 

时间拨回到2022年4月,罗氏在第一季度财报公布了Giredestrant在乳腺癌的II期acelERA研究数据,虽然该药未能达到改善PFS的主要终点,但Giredestrant的临床前活性是其他SERD的7-15倍,包括氟维司群,只可惜,临床前的活性优势似乎没有转化为临床获益。

 

7月,赛诺菲的治疗罕见病之路也并非一帆风顺,其II期HERA研究在Lademirsen治疗的Alport综合征的患者并未获得相对安慰剂的显著肾功能改善。

 

都说“失败乃成功之母”,但II期的高水平减损可能会对临床开发行业产生持续影响,并可能减缓新疗法进入市场的速度。

 

方法论上,临床试验设计应遵循以数据为主导,以患者为中心的方法,以尽量减少方案修改,确保成功的研究结果。

 

而工具方面,在方案设计、模拟试验和使用数字患者档案中可以应用好预测分析,助力临床加速开发,从而更快地为患者提供治疗。此外,Phesi的报告指出,研究人员也要针对适应症的预测模型来简化试验设计,通过提供可量化试验表现的详细信息,从而改善患者群体的择选,以减少修改和终止本可避免的临床研究。

 

 

参考文献:
1.PHESI GLOBAL DATA ANALYSIS: Top Five Studied Disease Areas in 2022;PHESI

 

2.Breast cancer most studied diseasearea in 2022;labiotech

 

3.《新华发布·乳腺前沿》第22篇|2022年11月乳腺癌流行病学数据更新(美国癌症协会);上海交通大学新华医院乳腺外科 

 

4.全球化临床试验面临的问题与CRO的应对方案;同写意

 

5.2022年2月 | 失败临床研究TOP10;医药魔方

 

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