第一款补体药物由Alexion研发，是针对C5靶点的单克隆抗体，2006年获得FDA批准用于极端罕见病PNH的治疗，后续适应症逐步拓展到aHUS、gMG、NMO等其他罕见病领域。其每年近40亿美元的销售额也促成了Astrazeneca于2020年以390亿美元的价格收购Alexion。在Alexion补体药物巨大商业成功的驱动下，很多药企包括主要的跨国药企包括罗氏、赛诺菲、诺华都在补体领域的药物开发中有管线布局。但基于补体生物学的复杂性及在人体免疫系统中的重要性，业界对补体药物在大病、慢病或者常见病中的应用一直有安全性风险的担忧。

经过多年基于靶点选择、分子结构优化、局部用药等不同的技术路线的临床探索，这次Appelis在眼科局部用药的临床试验成功，以及FDA对此药物的批准，代表着补体药物正式进入大病、慢病或者常见病药物市场新时代的来临。

不同于B、T细胞介导的后天获得性免疫系统，补体是主要的天然免疫系统，其主要的生理功能包括抗击病原微生物、清除体内变异或坏死细胞、调控获得性免疫等。其作用方式或机制就是通过特异性或非特异性的模式识别、启动酶促级联反应，通过经典路径（CP, 特异性抗体介导）、凝集素路径（LP, 多糖结构识别介导，主要是外来病原或受损细胞表面的异常糖原结构）和备选路经（AP, 补体C3因子的自然水解）启动补体活化及后续的C3、C5活化，活化过程中释放的C3a、C5a等炎性趋化因子招募更多的免疫细胞，表面沉积的C3通过免疫细胞表面的特异受体促进细胞吞噬，膜表面形成的C5b9或膜攻击复合体（MAC）直接造成细胞杀伤（TP，终末路径）。因此，补体功能的全部丧失会带来严重的病原感染和后天获得性免疫异常。

补体重要的生理学功能，也决定了其复杂的功能调控体系。这一体系中涉及几十种蛋白质，有血液中可溶性蛋白也有细胞膜表面非受体或受体蛋白，有补体活化功能蛋白也有补体抑制功能蛋白，有酶活性蛋白和非酶活性蛋白。一些调控蛋白也有多种同源蛋白或多个不同转录体剪切方式产生的突变体。完美的调控体系是补体系统发挥生理学功能的有效保障。

补体调控的异常是很多人类疾病的主要病理基础或者驱动因素。PNH（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，阵发性睡眠性血红蛋白尿症）由于造血干细胞PIG-A基因突变导致糖肌醇磷脂（GPI）合成缺陷，使补体抑制性分子CD55、CD59不能结合到红细胞的细胞膜上，导致其抑制补体通路活化的功能丧失，进而引起补体在红细胞等细胞表面的异常活化及后续MAC介导的红细胞裂解，表现为血红蛋白尿（红细胞裂解）、严重贫血（红细胞减少）、感染（补体耗竭）等威胁生命健康的临床症状；aHUS（atypical hemolytic uremicsyndrome，非典型溶血尿毒综合征）主要由抑制性补体因子H自身抗体或基因突变引起，导致补体在血液和微血管内皮细胞的异常活化，产生MAC介导的血管内皮细胞受损、微血管凝血（或TMA，Thrombotic microangiopathy）及肾功能损伤；乙酰胆碱酯酶受体 (AChR)自身抗体引起的gMG (Generalized myasthenia gravis, 重症肌无力)、水通道蛋白aquaporin-4 (AQP4)自身抗体引起的视神经髓鞘炎(NMOSD，neuromyelitis optica spectrum disorder)均是由于抗原-抗体复合物在细胞膜表面导致补体路径的过度或持续性活化，造成MAC介导的相关细胞破坏和功能受损。这些也是Alexion开发的靶向C5、抑制终末路径（TP）的单克隆抗体Eculizumab 用于治疗PNH、aHUS、gMG和NMO的生物学基础。

多年来，补体药物的研发一直围绕着C5这一在临床中验证过的疾病治疗靶点，以及PNH为代表的罕见病领域的临床适应症。Alexion开发的Eculizumab二代产品Ravulizumab具备较长的血液半衰期，把病人的用药周期由2周延长为8周，方便病人用药，于2018年底获得FDA批准上市；Chugai （罗氏制药）开发了与Eculizumab不同表位结合的抗体，可以用于对Eculizumab没有反应的病人的临床治疗，用药方式为每四周皮下给药，于2023年在中国首先提出上市申请；靶向C5的aptamer (Iveric Bio)、siRNA（Alnylam）、VHH纳米抗体（Alexion）也在临床开发的不同阶段。 

近年来补体靶向药物向C5以外的靶点拓展也取得了积极的进展。Apellis开发的靶向C3、PEG偶联的抑制性环肽（pegcetacoplan ）首先在PNH的治疗中由于能有效抑制血管外溶血（EVH），2021年5月获得FDA的批准上市；ChemCentryX开发的靶向C5a受体（C5aR）的小分子抑制剂avacopan在2021年10月获FDA批准用于自身免疫性脉管炎（ANCA）的临床治疗，并导致2022年Amgen以37亿美元的价格收购ChemCentryX；Sanofi开发的C1s单克隆抗体, 于2022年获得FDA批准用于冷凝集素疾病（CAD，Cold agglutinin disease)的临床治疗。其他处于临床开发阶段的补体靶向治疗包括Omeros Corp.的MASP-2 和MASP-3单克隆抗体、Novartis的补体因子B小分子抑制剂、Alexion的补体因子D小分子抑制剂，以及其他补体抑制因子H（CFH）或I（CFI）的蛋白或基因替代治疗。这些针对新靶点的补体药物研发大多数围绕PNH开展。

补体的异常活化不仅限于这些极端罕见病。在免疫性肾病（膜系肾病、狼疮肾病、IgA肾病）、老年性黄斑变性（AMD）、出血再灌注损伤（ischemia reperfusion injuries）、神经退行性疾病等涉及眼科、肾科、心脑血管、器官移植、神经系统等大病、慢病或常见病的发生、发展过程中，补体的作用也在临床和临床前研究中得到一定程度的证实。但限于补体靶向分子和临床前疾病研究模型的相对缺乏，补体靶向药物的安全性和有效性评估比较困难，补体药物的开发一直受限于病例较少、无药可用的极端罕见病领域，向大病、慢病或常见病领域的拓展一直在探索中缓慢前行。

补体药物向较大市场适应症的拓展近期取得了积极意义的进展。Omeros的MASP-2单克隆抗体、诺华的CFB小分子抑制剂在IgAN肾病这一较大市场（美国约13.5万病人，中国约百万病人）的二期临床试验中均显著降低蛋白尿；Apellis的C3靶向的环肽、Iveric Bio. 的C5靶向的aptamer基于在干性视神经黄斑变性（dAMD）或地图样病变（GA）三期临床试验中的积极结果，分别在2022年和2023年初向FDA提出了NDA药物上市申请。这次FDA对Apellis产品的批准，彰显补体药物在大病、慢病或常见病市场中的潜力，也预示着补体药物市场春天的来临。

我们期待更多补体靶向药物在未来时期内的获批上市，更好地服务于更多补体相关疾病的临床治疗。