本土生物科技,现在能对美国说“不”吗?


 

某种程度上说,2008年的全球性经济危机,可以视为美国霸权衰落与中国崛起的转折点。

 

之后十几年,美国对中国的态度与策略发生明显转变。而这种从合作到对抗的变化,在前沿科技领域更为明显,生物技术即是缩影之一。

 

美国已先后多次发声,捍卫其在生物技术领域的领先地位。2022年9月,美国总统拜登签署行政命令,启动“国家生物技术与生物制造”倡议,将向该领域注入更多资金,并减少对外国供应链的依赖;同月,要求外国投资委员会对国外在美投资和企业作出更严格和明确的审查,尤其是来自竞争对手或敌对国家的资金,生物技术和生物制造也是重点关注领域。

 

与此同时,封锁与反制的较量也从未停歇。

 

2021年12月,国家发展改革委、商务部出台《外商投资准入特别管理措施(负面清单)(2021年版)》,明确提出禁止外商投资“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”。

 

一年后,中国商务部在官网发布了“关于《中国禁止出口限制出口技术目录》修订公开征求意见的通知”。今年1月,这份待定的管理名单上又增添了7项技术,包括用于人的细胞克隆和基因编辑技术(禁止出口)、CRISPR基因编辑技术(限制出口)以及合成生物学技术(限制出口)。

 

根据《中华人民共和国技术进出口管理条例》,技术出口指从境内向境外通过贸易、投资或者经济技术合作的方式转移技术的行为。相关行为的范畴,涵盖专利权转让、专利申请权转让、专利实施许可、技术秘密转让、技术服务和其他方式的技术转移。

 

基于这种定义,拟限制目录将会为细胞基因疗法(CGT)与合成生物学等前沿生物技术的发展带来什么影响?中美之间的生物科技依赖现状究竟如何?如果中美技术脱钩,又会为我国生物科技带来什么影响?一些新的问题与不解,一时间萦绕在从业者心头。

 

 

 

 

1
对于生物技术的出口是否有必要担心?

 

 

追溯基因编辑技术的脉络,我们不难发现,包括ZFN、TALEN和CRISPR等基因编辑技术均原创于美国,尤其是ZFN技术,至今仍被一家生物科技企业Sangamo牢牢掌握。

 

目前全球获批的细胞与基因疗法超过40款,但源自中国的产品寥寥无几。

 

作为一种底层技术,基因编辑的应用范围广泛,涉及生命科学的多个领域,包括但不限于动物模型研究、植物遗传改良、遗传性疾病以及非遗传性疾病的治疗。

 

近年来,国内的科研技术人员一直都在努力追赶“先行者”美国的脚步。一项分析2016-2020年间全球基因编辑发明专利的研究指出,中国已成为居于美国之后第二大基因编辑发明专利授权来源国。

 

 
2016-2020年全球基因编辑发明专利授权的技术来源国 (参考2)

 

 

尽管专利数量勉强看得过去,但整体大而不强,大多数核心源头技术的知识产权仍然受制于国外,我国多处于技术外围。以2022年为例,全球范围内共有8款细胞与基因疗法首次获批上市,创下新高,其中只有南京传奇生物和美国强生公司联合开发的CAR-T疗法西达基奥仑赛源于中国本土的创新。

 

 

 

 

 这里的现实困境是多方面的,最根本的是,如行业专家所指出,中国的生物科技研发,存在很大的“研发赤字”,造成了我国对美国基础研究信息的依赖。

 

另一方面,生物技术是一项造福全人类的技术。对于医疗健康领域的技术开发和应用各国均是鼓励态度。就美国对中国基因编辑技术领域是否出台过对限制措施,同写意美国医药特别顾问孟八一进行了检索,唯一查到美国2020年11月关于基因编辑出口管制,是编号为(ECCN)2D352 ,对涉及某些基因编辑的软件限制,但目的是防范做成生化武器。

 

在信念医药董事长肖啸看来,基因治疗这一新型疗法目前在国际上仍然处于早期阶段,全球技术交流可以促进技术创新和迭代。在研基因治疗产品主要集中在全世界常见的遗传性罕见病领域,每种疾病患者人数少,该类疗法不涉及中国人群遗传信息泄露风险。 

 

 

 
2
生物医药是否还应坚持全球化合作?

 

 

一个深度镶嵌的全球化市场,从产品到技术,试图脱钩断链、建立自我内循环都不是明智的选择。

 

在生物技术方面,美国依赖中国的物料,据悉美国各种API(不限于制药)对中国的依赖度高达75%。去年9月,美国政府砸20亿美元之巨,来扶持本土生物医药产业的发展,以减少对国外供应链的依赖。

 

但结果并不尽如人意。纽兰生物创始人王浩然在接受《知识分子》采访时表示,因相关产业链的空心化,美国缺乏这些人才的积累。如果要从头做起,没有个5年、10年的不断投入和良性循环,是难以弥补上空缺的。举例来说,去年美国本土疫苗制造业就发生过数起疫苗原料弄混、生产环境不合格导致大批疫苗作废的事情。

 

同样的限制出口,落在中国身上或许也是自缚手脚,在同写意近期组织的讨论中,百位CGT机构总裁一致认为,就细胞基因技术而言,现在远还不是我们和美国说不的时候。嘉因生物创始人吴振华认为,中国基因治疗包括基因编辑的发展仍然高度依赖于许多国外的相关技术和专利,在此方面技术进出口的限制必然会严重阻碍基因治疗的发展。

 

我国生物制药起步较晚,研发基础较弱,对美国的依赖程度较高,例如当前在上游生物专用药原材料与研发设备供应两方面仍然严重依赖美国的进口。

 

毋庸置疑,中国生物医药的发展创新源于对外开放。现代创新药的理念、技术、临床实验规范漂洋过海而来,一批在国外受过教育、拥有先进理念的大量专家学者回国创业创新,才有了医药行业这十几年的如火如荼。

 

补贴加出口管制,围绕着芯片半导体行业的科技铁幕已然落下,“卡脖子”带来的发展阻滞损失已无法挽回,在愈发断链的轨道上,我们需要痛定思痛才能避免重倒覆辙。

 

政策的逻辑来自于安全的考量,但铁拳落下“禁止出口”,无疑是为科技的交流与发展关上了一扇大门。

 

美国安诺波特律师事务所驻上海代表处管理合伙人,同写意国际法规事务顾问陈少羽律师介绍,当前许多中国公司通过许可引进(License-in)的方式获得国外先进生物医药技术,国外公司通常要求中国公司在改进相关技术后授权对方在许可区域外使用。技术出口禁令很可能导致中国公司无法同意反向授权(License-out)国外公司使用改进后的技术,势必导致国外公司从源头上拒绝把技术许可给中国公司,切断中国公司从国外引进先进技术的条件。

 

生物医药是全球新一轮科技变革中科技含量最高、创新程度最为密集、投资最为活跃的领域之一。在20大的报告里,生物医药的创新已经成为我国进入创新型国家的重要标志之一。全人类的疾病攻坚重任需要ICH成员国为主的国家共同肩负,坚持开放精神,并将这股热忱传递到各个创新行业,乃至为愈加原子化的世界创造更多的连接利国利民。加快先进技术的国际交流,从而提高技术和产业实力,才能真正起到保障和促进国家安全的作用。

 

 

 

3
脱钩断链影响几何?

 

 

中国细胞与基因创新疗法的商业化之路何在?业界普遍认为,细胞与基因治疗成本高昂,考虑到本土医药市场的支付环境,“出海”发展或许是当下和未来若干年最重要的途径。

 

2022年2月,传奇生物的西达基奥仑赛正式获得FDA批准,10个月在海外市场的销售额就超过9亿元,而横向对比药明巨诺的瑞基奥仑赛,自2021年6月在国内获批,至2022年6月,销售额累计不到1亿元,公司仍然苦于亏损。

 

除了疗效的差异外,高定价也是传奇生物商业化成功的关键因素。通过与强生合作开发,传奇生物的细胞疗法产品西达基奥仑赛的售价高达46.5万美元,远高于国内的定价水准(120-129万元)

 

实际上,不单单是本土市场,欧洲市场也遭遇细胞与基因疗法商业定价难题。来自BluebirdBio的两款基因疗法Zynteglo和Skysona,商业化首站在欧洲。但由于未能与支付方达成一致,销售市场迟迟未能大幅打开,最终被裁员、破产困扰的BluebirdBio选择撤出欧洲,转战美国。

 

2022年,这两款产品获得FDA批准,一度先后成为全球最昂贵的基因疗法。随后,FDA先于EMA批准了首款血友病B基因疗法Hemgenix上市,定价高达350万美元,“最贵天价药”再次易主。

 

可以想象,如此价格不可能在以集采、国谈为主旋律的本土市场上复现。

 

全国政协经济委员会副主任、中国国际经济交流中心常务副理事长、原国家食品药品监督管理总局局长毕井泉曾指出:“新药研发九死一生,高风险应有高回报”。投入巨大、失败风险极高的细胞基因治疗创新药,只有对应高回报才能够让生物技术药创新步入持续发展的轨道。

 

鉴于国内医保市场“保基本”的特殊性,“出海”到欧美,特别是美国市场将是中国生物技术和产品得到应有回报的重要路径。与此同时,也只有参与国际市场竞争,才能缩小中国生物技术创新与国际领先水平的差距并可能在局部实现赶超。

 

整体来说,专注CGT疗法的企业实际上对出海抱有强烈需求。如果拟修订目录落地,那么之后具备独家专利技术的本土企业出海或有可能违规。

 

例如,中国企业在海外开展的国际多中心临床试验,以及建立的国外研发中心和生产基地,都要用到国内专利、专有技术等,限制和禁止相关技术的出口可能会影响到这一切的实现。

 

虽然从法规体系来解释,这里禁止的是技术出口而非产品,但受制于细胞产品特性,此番禁令仍可能会制约本土创新走向国际,由此导致本土生物医药创新在国内国际两个市场都难以得到回报。

 

面对投资回报预期低、技术封闭的生物技术产业,原本投入到细胞基因、合成生物学为代表的生物技术产业的部分投资会选择撤离,人才流失、知识产权流失,原本在中国落地生根的生物技术公司或许不得已选择在国外另起炉灶进行技术开发,新兴生物技术蓬勃发展的势态是否还能持续呢?近些年来已经和欧美日益缩小的中国医药创新的差距会不会因此又拉大了呢?

 

让业界认识不无担心的是,倘若这种技术出口禁令在国际上引起同等反制措施(虽然目前美国并无相关反应),那可能将不得不放弃一些产品的研发,转向其他方向。当然,也可以说不破不立,脱钩断链或许能倒逼自力更生的能力,但全球化发展才是中国科技强大起来的关键。对于细胞基因治疗领域,成熟的果子如果不够诱人,谁会前仆后继投资创新?而且基础研究的进步,又岂是一朝一夕就可完成?

 

与此同时,中国拥有大量适合CGT疗法的患者。据估计,中国患有遗传疾病的人数达5,700万,是美国(1200万)的4.4倍之多。没有了海外市场资金的反哺,离开了先进的生物医药技术,人民生命健康将如何保障?

 

在当下日新月异的变化中,一步迟缓或会导致未来差距的迅速拉开。好比是热兵器与冷兵器的对抗,将是绝对碾压性优势。要在竞赛中不落下风,需要引进、学习、跟随、创新、超越,韬光养晦不是没有骨气。让生物技术最终强大起来,我们需要时间,需要适合现阶段发展的策略。

 

坚持全球配置资源,坚持生物医药领域的全球合作,反对美国对中国的技术封锁和限制,同时也不主动脱钩断链。避免生物医药沦为中美对抗的下一个武器,避免争端升级导致相互封锁,才能努力延长生物医药产业发展的战略机遇期。

 

 

相关阅读:孟八一:中美生物技术脱钩的可能与影响

 

 

参考资料:

1.China Planning To Ban Gene Editing Technology Exports;Scrip

 

2.钟华. 全球基因编辑技术专利布局与发展态势分析[J]. 世界科技研究与发展, 2022, 44(2):13.

 

3.商务部出手反击技术封锁?合成生物学、基因编辑拟限出口;动脉网

 

4.中国生物医疗产业面临的贸易管制困境与应对初探;金杜律师事务所

 

5. 生物制药产业链回流美国本土,20亿美元够吗?知识分子

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