脑血管病是一个广义的概念，包括急性的事件发作，也包括引起的一些慢性事件。急性发作的事件称为卒中或TIA事件；而血管性痴呆、隐秘性的血管畸形等慢性事件，可能从来没有发作过，但是慢慢变成了脑功能下降的状态或者潜在突发卒中事件的隐患状态。

急性发作分为三类：

第一类是轻型或者是短暂性、可逆的，这一类由于发作特征相似、愈后相似、治疗靶点相似，患病人群占比60%左右。但这类人群因为没有太多脑梗死的征象，过去经常被忽视。他们是比较高危的不稳定状态，关键问题是防止早期复发进展。

第二类是中重度，是指大的、可及的、能在核磁分辨成像上看到大概两个毫米左右的血管。最近有很多开通血管的临床试验从冬天走向春天，我们在向心脏学习，心脏开通血管是“王道”。最近，缪中荣教授发表在新英格兰医学杂志上的研究针对的是相对大的梗死，症状不是很重，还有可挖掘的半暗带，在这种状态下还可以进行治疗。

对于脑保护来说，已有的新药有丁苯酞、依达拉奉、先必新、Y3等。可以说，这个领域是全世界神经科科学从业者都编织着的一个理想，过去叫梦想，我觉得现在叫理想，因为已经照进了现实。如果把这件事做好，那人类对神经的保护是跨时代的。

第三类是极重度，这类病人基本上没有半暗带，可能是延误，也可能是大的心脏栓塞掉下来，没有来得及建立慢性侧枝循环。很快脑组织就会肿涨，继而坏死。对于这种情况目前只有一个办法：把大骨瓣去掉1/3以上，避免压迫中枢形成脑疝。

在很多学者的努力下，很多部分已经填补了循证的空白，但仍有未满足的循证证据和将来可以开发的点。

王拥军教授牵头的CHANCE研究提出来一个有意思的现象：对于轻型和TIA病人的出血风险，比如心脏，他们更容易接受强化的抗栓。这60%的人，如果我们有心脏那样强的抗栓和防止疾病动脉粥样硬化进展、或者是血栓形成的药，则可以在这个领域进行尝试，尤其是那些出血风险相对高危的病人。

既要尽可能地有benefit获益，又要尽可能少的出现恶性安全性事件。中间的平衡点是CHANCE对全世界卒中患者最大的贡献：24小时、21天、和阿司匹林配伍量在100毫克以下，最佳的病人是轻型和TIA的高危人群。

任何一个药物研发，都要考虑到三个“R”：

1、right patient，什么样的目标人群最适合？出血风险不能太高危，早期复发又是主要矛盾。

2、right treatment或right therapeutic，如何给疗程？给多大剂量的配伍？

3、right time，给药的时机非常关键。

2011年之前，心脏的指南中，双抗是A级推荐；而卒中指南中，双抗是A级禁用，因为出血风险抵消了获益，而且出血风险经常还是出血性中风。

从获益上看，这些研究将世界卒中的复发风险降低了20-30%，这个疗法将美国的卒中从NO.3死因的位置拉到NO.5到NO.6，非常了不起。

CHANCE和POINT实际上由一拨人设计，他们回答了一个很重要的问题： 短程的疗法能不能降低后续的卒中风险？

这里面区别很大，中国人比较保守，我们希望采用300毫克氯吡格雷进行试验，西方人则表示他们大动脉粥样化多，没那么多小血管病，希望采用600毫克氯吡格雷；我们用24小时时间窗，他们12小时；我们用21天的疗法，他们是90天；我们看缺血和出血的stroke，他们主要看联合血管事件，包括心脏。

2013年，CHANCE研究成果发表，试验没有增加大中度出血的风险，但是Any bleeding增加了，这个没有办法，能降低32%相对复发风险已经很了不起。

访问中，大概99%的病人都在前面的21天复发完成了。也就是说，TIA和轻型中风早期极端不稳定，主要矛盾是早期复发进展。症状虽轻，但却特别容易不稳定，脑中还有很大的空白区域等待进展。此外，分叉也在早期。

POINT同样重复了这样一个曲线，但是反过来了。虽然绝对值很小，0.9%对0.4%，但出血风险增加了一倍。

POINT不得不承认剂量给多了，90天的疗程太长了。后来他们做了一个亚组分析，将疗程变成30天，研究发现主要的benefit都是在30天内。深蓝的是benefit，浅蓝的是大脑出血风险。

31-90天中，获益并不增加，但出血的风险增加。后来我们做了一个联合的分析，把CHANCE和POINT联合在一起，发现21天是最佳的获益疗程。

下一步就是证明替格瑞洛和氯吡格雷哪个更优。

替格瑞洛本身为活性药物，其可逆地与P2Y12受体结合，发挥抗血小板聚集作用。氯吡格雷是第二代噻吩并吡啶类药物，要经过肝脏以及肠道的代谢。CYP2C19基因会影响氯吡格雷的代谢，所以该药起效需要很大的负荷量，停药以后拉的时间也长，7天才能代谢完。替格瑞洛相对好一点，起效快，停药后相对又恢复得快。

那么替格瑞洛能不能取代氯吡格雷？在某些病人身上，替格瑞洛可以代替氯吡格雷，但争议也很大。替格瑞洛最大的问题是出血风险，即便在心脏的高危病人中也增加了颅内卒中出血的风险。

阿斯利康曾经设计了SOCRATES试验（替格瑞洛对阿司匹林，单药对单药），入组了13000多个病人，试验数据接近（7.5和6.8），但是non significant。

后来，阿斯利康又设计了THALES试验，替格瑞洛加阿司匹林，双抗对阿司匹林单药，采用30天的疗程，基本上采用了CHANCE的方案，增加了大动脉狭窄这样一个相对高危的因素。

THALES结果呈阳性，也就是说，THALES、POINT和CHANCE试验都证明了，在更常见、更早期容易复发的轻症、非致残性卒中事件里，能够带来双抗的获益。

所以循证医学指南，无论是欧洲还是美国，都A级强推荐用氯吡格雷加阿司匹林，用的是CHANCE方案，21天24小时配伍剂量。但是替格瑞洛因为只有一个evidence，所以是B级推荐，还需要更多的试验验证。

到底什么时候该用替格瑞洛，什么时候该用氯吡格雷？

慢代谢者基因型包含两个纯合子LoF（lose of function）等位基因，含有一个LoF等位基因就是中间代谢。东亚人携带者占60-70%，西方人只有20%，那么对东亚人来说这个问题更为重要。氯吡格雷很贵，用药这么长时间到底有没有效果？基因会不会影响疗效？

这是CHANCE中预先设计的亚组分析，当carrier有这个LoF基因时，氯吡格雷就没有效果，当不含这个等位基因正常代谢时，则会进一步会拉大效果，并没有增加出血风险。所以后来设计了CHANCE-2来回答：含有一个以上LoF基因的中间和慢代谢患者，同样的CHANCE人群用CHANCE方案对替格瑞洛的THALES方案，氯吡格雷能否被替格瑞洛替换？

结果显示，这些病人用替格瑞洛效果很好，替格瑞洛能取代氯吡格雷。但是能不能快检？24小时的时间窗很短，我们专门设计了一个快检，使用法医的技术操作黏膜上皮，把基因的检测时间从过去的5天缩短到了现在的半个小时。

轻型中风是个综合症，能对抗栓药物反馈有效的是大动脉粥样硬化，或者是动脉粥样硬化源性的、有内皮损伤、有血栓的形成，尤其是白色血栓的形成，以血小板依赖的这些血栓为主。

INSPIRES是我在十三五牵头设计的试验，做了6年，这个试验回答的问题是对于何种病因和发病机制的人更有效？

我们发现，只要一个DWI，脑中是天女散花的病灶，无论大动脉有没有狭窄（房颤除外），潜在是不稳定的血栓状态，可能从强化治疗中获益。

这个发现是颠覆性的，过去我们看狭窄，只看河道，不看河床。其实河床有很多向外重构的易损斑块，它们可能没有造成河道的狭窄，我们认为是低危的，但是它不稳定，这些斑块也可能往下脱落。

那么能不能扩到72小时？我们锁定了数据库，初步的分析是可以的。也就是说，获益人群可能会更精准，更翻倍，从24小时扩到72小时。

还有一类轻型的棘手病人，我们称之为脑桥内囊预警综合征。他们是AT穿支型，不断在进展，双抗、他汀、扩容甚至抗炎药物全给了，但有的病人还溶栓，无法取栓。这些病人是否能用替罗非班？

替罗非班是血小板糖蛋白IIb/IIIa类拮抗剂，直接最根本地阻断血小板和纤维蛋白之间的联系。

然而开通血管以后，50%的人无效再通。当内皮损伤，下游的血管产生缺血缺氧时，会迅速产生两个问题：一个是微血栓的形成。内皮是最好的溶栓药，所以内皮损伤会出现血栓，尤其是广泛的下游小血管的血栓。

第二个问题是，系统认为这个地方有垃圾要清除，病原微生物群脑屏障被破坏，免疫开始进入，无论是自身的还是后天的，局部的免疫反应，无论是系统的，还是血小板血栓介导的血管内炎症，它们交互在一起，形成了微循环下游障碍的瀑布效应，这个效应我们统称为无效再通的微循环障碍机制。

我们设想溶栓后马上进行抗栓治疗。现在临床上使用阿加曲班（凝血酶的直接抑制剂）监测这个指标，将APTT延长1.75倍（1.75倍以上是血液相对比较稀释的状态）。我们设计了ARAIS研究，试验数据前段时间发表在了JAMA杂志上。

很遗憾，我们用了800多例NIHSS分数比以往试验低10分左右的大动脉的病人，没有效果，但安全性没有问题。至少我们突破了这个禁区，但还是像当年的冬天一样，我们还得探索什么样的人最容易有效，什么marker能介导。早晚有一天，24小时溶栓后的这块禁区会被打破，来到春天。

如今，我们要启动两个试验。第一个试验是ESPIRIT/萨瑞环素，萨瑞环素的前期机制针对无效再通后的微循环障碍。

无效再通是个大的概念，虽然血管通了，但是临床终点mRS达3分以上，这个病人还是卧床不起，我们把这类病人统称为无效再通，异质性很强。

前期大的队列研究发现一个有意思的现象：去除感染因素以外，中性粒细胞的增多独立地能够预测卒中的这些无效再通和不良率。血小板介导的炎症受体CD40L，也同样可以独立预测。

因此，我们开始做基础研究，开创性地将活体的、可视化的微米级血管进行追踪，通过一个双光子显微成像观察。我们选择的是一个半暗带区域，用激光散斑来用血流的定量来观察这个区域，观察微循环的变化。

通过显微镜，我们看到确实存在微循环障碍，主要的问题还是进行微循环内部堵了，堵的成分主要是中性粒细胞，80%含有中性粒细胞的成分，中性粒细胞个大。所以这个是单纯个大的问题？还是我们前面提到的，它要在这个地方做生理性的保护，反过来变成病理性无效再通的一个结局？

我们体内经常会出现这个问题。大血管的痉挛以为动脉破裂要去止血，但实际上带来了缺血的副作用，所以我们极端地敲除了所有血小板，发现血流改善了。这说明，血小板在募集中性粒细胞中起了很大的作用。敲除血小板显然是不现实的，出血的风险会增加。

我们以GPⅥ这个靶点为主，不仅仅是这一个靶点，血小板的膜表面有很多糖蛋白受体，这个脱落下来的巨噬细胞2-4个微米的碎片功能极其强大，我们敲掉GPⅥ的靶点，发现一样能改善卒中的梗死体积，愈后都没问题，更为重要的是没增加出血的风险，反而血脑屏障得到了保护。对于无效再通的病人，这个靶点未来是可期的。

我们把GPⅥ的小分子化合物筛选了出来，这个就是ND886萨瑞环素，用来治疗痤疮，目前正在申报美国FDA适应症。

针对这个药，我们进行了体外、体内的药效，以及安全性评价。观察发现，ND886可以降低血小板免疫炎症的粘附，可以改善血流、降低梗死体积。我们想要将它更新扩展适应症，希望在今年完成一个小型的概念验证试验。在灌注治疗后的病人广泛存在着微循环障碍，这些病人用萨瑞环素能否改善下游的血小板介导的免疫复合物的沉积，从而改善微循环的血流？这是这个试验要回答的问题。因为只有120例，样本量很小，我们希望至少能验证疗法是否安全。

另外一个药是米诺环素，米诺环素在缺血卒中下游瀑布中既有炎症的反应调整小胶质细胞，还有保护血脑屏障以及氧化应激的问题。这个药靶点很多，在动物实验中也进行了大量研究。我们大概测了一下米诺环素在体外至少也和GPⅥ的靶点有相互作用。

EMPHASIS试验希望做1672例，全国预计在50家中心进行以mRS 0-1分完全生活自理为硬终点的III期试验。除了先必新以外，目前没有一个专门针对于血栓炎症的靶点，或者是广泛的系统炎症靶点，能够解决微循环障碍的问题。

脑小血管病主要的问题是无药可治，但是它的患病人群很大，全世界有7.5亿，中国大概也有七八千万，比卒中的现患人群1100万要高6-7倍，同时中国早发了十几年。

中年管理好小血管，老年痴呆可以大大下降。这个在北美各个大型长期的队列以及中国近期的队列中都观察到了。在尸检中也发现，AD中40%的人合并了小血管病。但小血管病的问题就是观察周期太长，测量工具没有，肉眼很难看到，游戏规则不清，是一个大片的蓝海。小血管病之所以重要，是因为死亡、残疾、血管事件等风险都是double。

小血管靶点基本是4个机制：管道结构的改变、血管收缩调节的问题、血脑屏障（毛细血管阶段的内皮的问题）、还有一个广义的小血管。脑子周围没有淋巴管，它靠的是护城河——细胞间液，血管周围的液体间隙其实是清除大脑废物的。

现在有个词叫胶质淋巴系统或者类淋巴循环系统，这些广义的都称之为小血管的问题。进入到大脑后就是小血管的世界，小血管主要是通过收缩来调节血流的灌注，到了更微观的神经血管偶联，要靠神经的活跃程度再次分配血流和能量，同时还要保护大脑的日常消耗。

这样一个主要血管管道，在任何一个节段上的结构改变都称之为小血管病。所以不同的节段发生的病理特征不一样。

人与血管同寿命。很多老年的小血管迂曲或者是稀疏，脑血管的密度一下降，或者大脑皮层的代谢一下降，那就发展称AD。这时候，血管密度实际上是下降的，这是结构的问题。功能的问题更复杂，小血管结构收缩的调节，到底是体液调节还是自主神经调节，到底它们怎么交互，又起到什么作用？

还有一个是血脑屏障的问题，血脑屏障一旦被破坏，脑子里的病原微生物、治病抗原等和脑损害一脉相承。血脑屏障的破坏独立于影像的marker，也能预测认知的下降。最重要的是脑内淋巴，脑内淋巴现在是非常活跃的领域，甚至认为脑内淋巴可以解决很多疾病的本质问题。

大脑有一套独特的系统，这套系统原来没有被发现，现在随着活体成像技术的发展，我们识别到类淋巴循环。生理状态下，它受呼吸节律的调节，受血管收缩的调节，最重要的是靠睡眠。大脑活跃的时候，脑中的水不能太多，否则会抑制电活动的传递。因为信息细胞足突突触之间的传递和脑网络的传递非常灵敏，这时候护城河是关闭的，水是不转运的，只有在冥想和休息等大脑基本上不工作的时候，才开始转运这些脏物质，所以睡眠很重要。

一个好的睡眠质量，有利于降低大脑痴呆的风险。

目前，还没有试验能够在小血管病领域进行突破。不过还是回到之前的话题：每一个临床试验设计和走向春天的思路就是三个“R”：right patient，right treatment，right time。