10月MNC交易盘点:风浪越大,鱼越贵


 

药物研发,要么成功,要么失败。这种零和博弈,让医药行业的BD们在漫长的药物开发时间内,也备受煎熬。

 

去年在一次对赛生药业的首席业务发展官朱凌宇博士的采访中,他曾这样形容:几十亿美元的交易业绩背后,自己是几十年如一日的“战战兢兢”。

 

而从近来半年的交易情况来看,即使是大热题材,各方对项目“含金量”的判断也趋于理性,同时也意味着正在“挤出水分”。

 

“值不值”是一个灵魂问题。不光质问投资人、董事会,也在每个深夜拷问这项交易的促成者。这其中,有君实生物和Cohertus协力将国产PD-1顺利推入美国市场,皆大欢喜的样本;也有深陷“欺诈”嫌疑的万春医药,被恒瑞医药追讨首付款,闻者足戒的故事……

 

估值,似乎能在“值不值”这个问题上获得共识,以此搭建起对话的平台。通过回顾10月的MNC之间的交易盛况,从完成的交易中,我们窥得他们的路径。

 

创新药有它的特殊性:即便是做对了所有研发工作,仍然可能会面临失败的退场。而当“上帝掷骰子”,BD能做的,就是增加“中标”的概率。

 

 

 
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10月,MNC们“买买买”

 

大厂的“买买买”一定程度反映了市场动向。据凯莱英药闻统计,在刚过去的10月间,MNC共发生22笔项目交易,涉及金额超389亿美元。

 

 

表中未包括10月30日恒瑞医药与德国默克达成的超14亿欧元交易

 

从交易数额上来看,第一三共与默沙东的ADC合作拔得头筹。双方于10月19日签订全球开发和商业化协议,涉及3款ADC:HER3-DXd、I-DXd和R-DXd;总金额高达220亿美元,包括40亿美元预付款,未来24个月的15亿美元的持续付款,以及至多165亿美元的里程碑付款。

 

所涉及的这3款在研产品,根据其开发特性及治疗潜力,被认为到2030年中期,可分别达到数十亿美元的全球潜在商业收入。前有Enhertu销售不断创新高,后有DXd-ADC不停“印钞”,第一三共获得丰厚现金收入。

 

另一方,默沙东将ADC药物看作新的战略支点。不光跟第一三共,默沙东与吉利德、Seagen等公司均有合作。在2022年,其与科伦博泰签署了3项许可合作协议,涉及多达9项ADC资产,总金额超百亿美金。

 

不过在与第一三共合作公布不久,默沙东突然“退回”两款科伦博泰的临床前ADC,引起了一些讨论。整体看,这次风波影响不大,并未波及到先前交易的核心产品。

 

国内方面,信念医药、翰森制药、联拓生物、恒瑞医药相继也有多项license-out交易披露。(更多交易动态,尽在写意宣发

 

10月17日,信念医药宣布与武田就BBM-H901注射液的商业化经营达成独家合作协议。

 

这款候选药物,将人凝血因子IX基因导入B型血友病患者体内持续表达,从而预防B型血友病成年患者出血。此外,它还是我国首个获批进入注册临床试验的B型血友病的AAV基因治疗药物,目前已经顺利完成III期临床试验的受试者给药。

 

对于武田,由于在多个III期试验试验折戟,上半年财报中下调了全年营收指引,利润预期下调甚至高达71%。它迫切希望,也正在寻找距离上市最近的潜力产品来支撑营收。显然,信念医药的BBM-H901颇具吸引力。

 

而后3天,业内又传来了翰森制药与GSK的超15亿美元合作消息。交易的核心标的,是一款名为HS-20089的ADC药物。

 

先前,GSK也曾想尝试在ADC市场分一杯羹,开发推出首款BCMA ADC,但由于上市后确证性临床失败悻悻离场。现在来看,GSK并未放弃希望,仍在市场上物色新对象。

 

GSK的青眼有加,很大程度与HS-20089选择的靶点有关——靶向在卵巢癌和子宫内膜癌中过度表达且通常与预后不良有关的B7-H4表面抗原。

 

翰森制药自研的HS-20089是国内最早进入临床开发的B7-H4 ADC,GSK将其视为是其肿瘤产品组合的重要补充。根据计划,GSK将于2024年在中国境外开展I期临床试验。

 

到了10月24日,联拓生物宣布与BMS达成协议,授予后者心脏特异性肌球蛋白结构抑制剂Mavacamten在大中华区、新加坡、泰国等地进行开发和商业化的权益,并获得3.5亿美元一次性付款。

 

实际上,Mavacamten也是联拓生物license-in的一款药。2020年,联拓生物以近2亿美元从原研公司MyoKardia引入,获得上述地区的开发和商业化权利。只是后来,BMS收购了这家公司,并决定收回Mavacamten这款药的全部权益。一买一卖,“中间商”联拓生物就赚了1.5多亿美元。

 

恒瑞医药的BD来说,10月同样是忙碌的季节。在月末,恒瑞医药向德国默克授权两款自研新药,包括PARP1抑制剂HRS-1167、Claudin18.2 ADC药物注射用SHR-A1904。为此,恒瑞医药将获得后者1.6亿欧元首付款,叠加研发里程碑付款等,总金额超过14亿欧元。

 

需要再添一笔,这已经是恒瑞医药10月签下的第3单海外BD交易。中旬,恒瑞医药向Elevar Therapeutics授予其PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗除大众化、韩国之外的海外权益;上旬,恒瑞医药还以300万美元首付款、最多1.5亿美元的里程碑付款等,将HER1/2/4靶向药物马来酸吡咯替尼片,授权给印度的Dr. Reddy's。

 

 

 
2
新药估值,为何与众不同

 

准确的识别价值,某种程度上决定了一家公司能否获得成功。而估值,可以说是贯穿了每个生物制药公司发展历程——早期融资、特许权许可交易、并购或者出售公司等。

 

与其他行业相比,药物研发固有的风险和所需的时间,让对创新药的估值显得更具挑战。

 

 
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昂贵的、持续走高的开发投入

 

 

根据Drug Discovery Today的一份调研,2001年-2020年期间,16家头部制药公司在药物发现和开发方面投资超过1.5万亿美元,到了2020年,这些公司的一款新药的研发成本上涨至67亿美元。

 

据估算,去年美国NIH对一款新药投资金额可达30亿美元。如果将此叠加,在美国,一款新药上市的总投资金额能达到近100亿美元

 

中国的数字会相对低一些,但研发投入增长趋势不变。在2023年上半年,百济神州、中国生物制药、恒瑞医药、石药集团、复星医药的研发投入已经超过20亿元,其中百济神州更是高达近60亿元,将自己收入的80%都投入创新。

 

 
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开发周期漫长

 

 

药物开发的流程高度标准化。整体上,行业的平均耗时分布为:从临床前到临床I期,约花费1年时间;从I期到II期,约1.5年;从II期到III期,约2.5年;而从III期到批准,大约会花费2.5年。

 

在具体的疾病领域,II期和III期的花费时间也有所不同。比如,神经系统的候选药物就会比皮肤病候选药物多花一两年。

 

 
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零和博弈的风险

 

 

新药开发可谓“一将功成万骨枯”。不过,相对完善的药物开发的文件记录,能使我们用成功概率来量化各个阶段开发的风险。

 

2019年发布于Biostatistics的一篇论文,将超过2万多种化合物的40万项行业/非行业资助的试验纳入样本。研究人员发现,从I期顺利走到最终获批的药物比例仅为13.8%。

 

其中,II期是相对容易失败的阶段,越到后期,成功获批的概率越高。疾病之间也有差异,肿瘤、神经学的成功率偏低。不过国内采取的fast-follow策略,使得III期临床药物的成功率能达到80%、甚至90%以上。

 

 
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爆发性利润

 

 

当早期获得专利后,候选药物还需要等待8-10年才能进入市场。在仅剩的专利期内,它的利润将爆发性增长——短短几年内增长到数十亿。例如传奇生物的CAR-T疗法西达基奥仑赛,去年上市至今年第三季度,累积销售已高达4.75亿美元。

 

当经历专利悬崖,利润又会大额下降。这种巨大的波动性,使得一款尚未获批,还处于临床阶段的药,就能被估值数十亿元;也造就了创新药企独特的一面:常年亏损、未盈利的公司,估值可高达数百亿元。

 

所谓风浪越大,鱼越贵。估值必须反映多种风险因素。不同机构有各种各样的方法来估值,但真正运用较多的还是市场法、收益法和成本法,它们各有利弊,实践中也是组合使用。

 

 

 
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他们做对了什么?

 

回顾10月大额BD交易,不禁想问:为什么是这些产品,为什么是这些公司能与MNC签署合作?在对产品估值的剖析中,回答将逐渐清晰。

 

现在基于预测的估值方法,几乎完全采用折现现金流分析。创新药项目也不例外,主要采用净现值(NPV)分析,以及风险调整后净现值(rNPV)分析两种方法。

 

净现值代表一项投资产生的价值,它要求将与项目相关的所有现金流入(比如上述的特许权使用费)和现金流出(研发费用、营销费用等)进行假设。要对一个项目进行估值,得先确定与该项目有关的所有现金流。

 

预测销售收入并不容易。其中,市场规模的预测受患者驱动,包括一共有多少患者、哪些患者是治疗人群、这些患者中有多少得到治疗和诊断;市场占有率又受同类竞品、渗透率、产品蚕食等因素影响;之后,还需要将这些数据变现为销售量与销售价格,这一环节受患者依从性、专利期等影响;此外,还需纳入对成功概率的分析。

 

成本与费用预测,包括对管理费用、销售费用、投放成本、研发费用等支出的预测。如果有使用其他公司的技术,也应当将特许权使用费交付纳入考虑。

 

采用折现现金流来对项目估值后,需要对关键变量进行敏感性分析。与此同时,管理层策略的变动,比如终止研究,也会对估值造成巨大影响。

 

由此可见,估值工作十分复杂,想要产品找到合适的定价更不容易。为更好武装各位BDer,在交易中无往不利,同写意特别推出第五期医药项目估值班,于11月26-27日在无锡江阴与大家见面。

 

届时,普米斯生物首席商务官包骏博士将作为主讲人,讲授多种估值方法、金融基本概念、市场预测、估值模型的构建和运算、数据库的使用等。课程结束后,每位同学都会得到一个“包氏估值模型”。

 

什么样的项目值得继续坚守,什么样的项目需要忍痛割肉,在研项目如何估值呢?“估值班”除了适合大部分医药企业的BD人之外,资深的律师、证券分析师、VP、CEO等也会受益良多。

 

参考文献:
1.How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry's grand challenge;nature reviews
 

2.Estimation of clinical trial success rates and related parameters

 

3.2023年10月MNC交易汇总:总交易金额超367亿美元,“大厂扫荡”为哪般?;凯莱英药闻

 

4.信念医药与武田中国宣布在华达成B型血友病领域独家商业化合作;信念医药

 

5.Closing your biopharma deal;nature

 

6.医药行业估值;郑华、涂宏钢

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