一款“同类最佳”TYK2抑制剂的破产


 
无论是在FDA批准首个TYK2抑制剂上市时,还是当武田以最高60亿美元买下该赛道的竞品,Ventyx Biosciences都迎来股价大涨。但随着研究的推进,这家手握同类资产的Biotech正面临尴尬的处境。
 
关于TYK2抑制剂的角逐仍在继续,只不过,差距正被肉眼可见地拉开了。
 
一方面,拔得头筹的Sotyktu快速放量,根据BMS的2023年第三季度报告,这款first-in-class产品贡献了6600万美元的营收,而前9个月的销售额已达1.07亿美元。10月19日,Sotyktu在中国获批,考虑到此前的业绩主要来自美国本土,国际化的突破无疑会进一步推高该药收入。
 
至于其他在研,例如嫁入豪门的NDI-034858(已更名为TAK-279),也准备进入III期临床。武田不久前透露,11月20日将启动该药治疗中重度斑块状银屑病的相关研究。
 
相比之下,致力于开发自身免疫疾病与炎症疗法的Ventyx可谓经营惨淡,接连受挫。
 
先是在10月9日,代号为VTX002的S1P1受体调节剂的II期临床获得积极结果,消息公布当日,Ventyx股价却跌去近20%。业内部分声音担心,VTX002差强人意的表现不足以挑战BMS、辉瑞的领先地位——BMS的Zeposia于2021年5月获得FDA批准,辉瑞的etrasimod也递交了上市申请。此外,VTX002还面临着来自其他靶点分子的竞争,比方说JAK其他亚型和TL1A。
 
VTX002试图颠覆先行者的故事框架,也可以在TYK2抑制剂VTX958上看见。
 
2023年研发日活动上,Ventyx对VTX958的定位,是一款有望超越Sotyktu的潜在best-in-class产品。可到了11月6日,随着II期结果出炉,VTX958两项涉及银屑病的临床研究被终止。Ventyx放弃了争夺Sotyktu已获批的市场。
 
准确来说,VTX958并没有完全宣判死刑。Ventyx还将为该药治疗克罗恩病的II期试验招募患者,然而,如果有哪款竞品能全面超越Sotyktu,这个选项是VTX958的可能性变得越发渺茫。

 

 

 
1
“失败”的II期临床

 

VTX958之所以被寄予厚望,或者说,此前市场之所以相信一个潜在best-in-class产品的故事,是确有其数据支撑的。

 

从选择性上比较,VTX958好于Sotyktu;从免疫活性方面看,VTX958同样好过Sotyktu。此外,VTX958的安全性也表现得更好,给药频率更低。这些差异化足以让外界充满想象:如果Sotyktu是一款销售峰值在40亿美元的大药,为什么VTX958不是呢?

 

2022年8月,Ventyx报告了VTX958的早期试验数据。这项I期临床招募96名健康受试者,VTX958在所有剂量组中均具有良好的耐受性。Sotyktu针对银屑病的III期研究中测试了每日6mg的剂量。而在I期试验中,VTX958可达到每天两次总共350mg的剂量。

 

上述结果强化了VTX958的成药希望。2022年12月,Ventyx完成II期临床SERENITY PsO Trial的首例患者给药。这项研究希望招募约200名受试者,通过16周的治疗,以评估VTX958对于中重度斑块型银屑病的疗效。

 

根据Ventyx披露,该研究的主要临床终点是第16周时达到PASI-75(银屑病面积与严重性指数评分改善75%以上)的患者比例,次要终点指标包括PASI-90/100(银屑病面积和严重程度指数改善至少90%)、sPGA 0/1(头皮皮损清除或基本清除)

 

事实证明,在225mg、300mg两种高剂量组,VTX958都达到了主要终点和次要终点,并未观察到与药物相关的严重不良事件。然而,这一结果却与Ventyx内部设定的期待相去甚远。

 

 

横向对比Sotyktu的数据——治疗16周的PASI-75/90/100指标上,其中一项III期数据分别为58%、36%、42%,另一项III期数据分别为53%、27%、10%——便可以理解Ventyx的忧虑。

 

尽管VTX958和Sotyktu的疗效相当,但对于一个高度竞争的治疗市场,平庸就是原罪。

 

随着业界对银屑病机制研究的深入,治疗手段也持续升级,IL-17抑制剂、IL-12/23抑制剂等特异性强的创新疗法持续涌现。IQVIA Forecast Link预测,2020年到2029年,全球银屑病药物市场规模将以3%年复合增长率的速度扩容,达到335亿美元。

 

也就是说,不单单与Sotyktu相比,VTX958想要脱颖而出,势必也得赶超其他靶点通路的竞品,例如当红的IL-17抑制剂,这个细分赛道催生出Cosentyx(诺华)、Taltz(礼来)这样的年销数十亿美元的重磅炸弹。

 

VTX958显然没有准备好。鉴于此次失利,Ventyx决定终止该药正在进行中的用于斑块型银屑病、银屑病关节炎的II期临床开发。

 

这意味着,治疗克罗恩病的II期临床将是VTX958仅剩的翻身机会。截至9月30日,Ventyx的手头的流动资金所剩无多,现金、现金等价物和有价证券余额约为3亿美元。而前述临床的中期疗效分析,最早要到2024年第一季度进行。

 

 

 
2
TYK2,没有黑框

 

想理解VTX958的野望,我们需要将其放在一个更大的背景,JAK蛋白家族。

 

TYK2是第一个被描述的JAK家族成员,但大概因为彼时尚未形成JAK的概念,TYK2的命名并为遵循该家族其他成员的规则(JAK1、JAK2、JAK3)。而在成药的长跑中,TYK2抑制剂也可谓姗姗来迟。

 

2011年,全球首款JAK1/2抑制剂Jakafi获得FDA批准,用于治疗中危或高危骨髓纤维化患者。此后,凭借先发优势以及在红细胞增多症、移植物抗宿主病等疾病市场的持续渗透,Jakafi的销售额狂飙突进,2022年营收近40亿美元,领跑JAK抑制剂市场。

 

Jakafi的成功,吸引了更多MNC的关注。紧随其后,来自辉瑞、诺华等竞品也加入角逐,并将战场逐步延伸到更多的领域。

 

这些重磅炸弹的成功,很大程度上离不开JAK背后的机制广泛。作为JAK-STAT信号通路的核心,JAK参与了包括干细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等在内的多种重要生物学过程。例如,JAK1主要涉及急性淋巴细胞白血病等方面,JAK2则指向红细胞增多症、骨髓纤维化等疾病。

 

 

但问题是,这种广谱性有时也会令其画地为牢。

 

2019年2月和7月,FDA就曾警告称,Xeljanz可能会增加患者血栓和死亡的风险,因此对其说明书加上黑框警告。两年后,辉瑞一项长达6年的研究失败,FDA又一次强调了该药“出现严重心脏相关问题和癌症的风险增加”。

 

实际上,近年JAK抑制剂都蒙受着药监部门关于安全性的诘问。2021年9月,FDA甚至给当时所有用于关节炎的JAK抑制剂作出黑框警告。

 

症结在于,JAK蛋白家族的成员都有JAK同源结构域(JH),JH1为正常的激酶结构域,JH2被称作伪激酶结构域。大部分的JAK抑制剂都是采用竞争性的策略,抢先结合相关位点,抑制JAK通路的活化。可由于JH1结构域高度相似,想要做到足够的选择性并不容易。

 

如果瞄准无催化活性、但结构上跟JH1类似的JH2,是否既可以起到调控效果,又能最大限度控制脱靶风险?BMS的策略正是如此。

 

基于作用范围更加聚焦(主要涉及IL-23、IL-17等细胞因子的TYK2,加上对JH2的靶向,变构抑制剂Sotyktu应运而生。2022年9月,得到FDA批准的Sotyktu成为10年来首款银屑病治疗口服药物——没有黑框警告。

 

BMS的抢滩成功,进一步激发了业界对于开发TYK2抑制剂的热情。同年12月,武田与Nimbus达成40亿美元预付款、20亿美元里程碑款的合作,引进了后者的fast follow竞品NDI-034858。

 

而作为一家Biotech,Ventyx也当仁不让。它不想简单地做fast follow,它的目标,是要对Sotyktu进行超越,从而抢占这个解决了安全性问题的“后JAK”时代的广阔市场。

 

 
 
3
谁是best-in-class?

 

尽管Ventyx的尝试遭遇挫折,但我们却不能立马说,这种挑战只是匹夫之勇。需要看的,拿到“首款TYK2抑制剂”之名的Sotyktu,其实并不完美。

 

既往研究提示,Sotyktu对JAK1的JH1选择性很好,不过,它却仍会与JAK1的JH2结合。也就是说,Sotyktu并没有完全避免掉误伤的风险,代入到其他类型的JAK抑制剂历史,便可以预期,日后一旦被打上安全性问题的标签,Sotyktu的日子便不太好过。

 

VTX958至少在这个层面上,确实表现出过比Sotyktu更优的选择性潜力。与之相似的,还有如今归入武田旗下的TAK-279。

 

在此之前,TAK-279最初的研发者Nimbus,首先找到的是针对TYK2 JH1的抑制剂。根据该团队的说法,这个分子对JAK2具有高度选择性,对JAK1和JAK3具有中等选择性。然而,BMS发表的一项研究,证实了通过靶向变构位点(JH2)来设计高选择性的TYK2抑制剂,于是Nimbus决定转头研究与TYK2 JH2选择性结合、干扰激酶活性的变构抑制剂。

 

Nimbus称,基于结构,该公司利用一个残基的差异,消除了分子对JAK1 JH2的结合。可这种设计是否能真正转化成临床优势,还有待更多验证。

 

来自VTX958的经历,或许是一个警示。通过构象优化,VTX958的选择性比Sotyktu高得多,却未能通过II期临床的检验。如果说是试验设计问题,那么TAK-279的回旋余地更大。反之,当VTX958的破产被指向变构设计方案的有效性,武田就得考虑做更多的早期研究。

 

 

至少目前,TAK-279牢牢占据着fast follow的第一梯队,尚未出局就代表着反超的资本与希望。

 

此外,在TYK2变构抑制剂的探索上,另一家Biotech Alumis,开发了一款名为ESK-001的在研药物。2022年9月,ESK-001进入II期临床Stride研究。

 

中国也有几家药企的等候选管线进入临床开发。其中,BGB-23339是百济神州储备的TYK2变构抑制剂。2021年11月,百济神州启动了相关I期临床,依照临床方案,这次试验将在澳大利亚、中国招募至多115名健康受试者。BGB-23339作为早期研发项目,还出现在百济神州新近的公告里。

 

另一家受到关注的中国Biotech是诺诚健华。该公司披露的TYK2变构抑制剂包括ICP-332、ICP-488,分别处在II期和I期临床。

 

当然,也并非所有药企都只盯着TYK2。例如辉瑞,就尝试开发双靶点抑制剂,来提高药物疗效。

 

2022年6月,辉瑞和Roivant共同成立了专注于自身免疫疗法的Priovant。这家新公司从辉瑞继承了两款TYK2抑制剂,其中之一便是靶向TYK2和JAK1的brepocitinib。

 

目前,brepocitinib正在10余项I期和II期试验中进行评估。其中,针对银屑病关节炎、斑块状银屑病、溃疡性结肠炎、斑秃和化脓性汗腺炎的5项II期研究,均产生了具有统计意义和临床意义的结果。

 

值得注意的是,现有的资料显示,brepocitinib并未和已获批的JAK抑制剂拉开差距。双靶点给该药带来更好疗效的同时,似乎也保留了其他JAK亚型抑制剂的安全性风险。

 

到今年3月,Biohaven宣布,以1000万美元现金预付款和1000万美元的Biohaven股权,以及总计高达9.5亿美元的开发和商业里程碑费用,从高光制药获得BHV-8000除中国外的全球独家许可。这款TYK2/JAK1抑制剂,拟用于神经退行性和神经炎症性疾病。临床试验中,BHV-8000表现出对两个靶点的高度选择性。

 

VTX958的滑铁卢固然令人咋舌,但回顾JAK抑制剂近30年的发展史,这也不过是一个短暂的波折。重要的是,后来者如何从中有所启发。所谓best-in-class药物,是在试过尽可能多的错误后,我们才有望获得的结果。

 
参考文献:(上下滑动查看更多)
1.Ventyx Biosciences Announces Results from the Phase 2 Trial of VTX958 in Patients with Moderate to Severe Plaque Psoriasis and Provides Corporate Update;Ventyx
 
2.Ventyx hits in phase 2, misses with investors amid comparisons to BMS, Pfizer in bowel disease;Fierce Biotech
 
3.TYK2 JH2变构抑制剂: 专利分子与结合模;CADD谈药

 

4.简谈两个选择性更好的TYK2抑制剂;CADD谈药

 

5.让武田豪掷60亿美元的TYK2抑制剂,国内谁将拔得头筹?;同写意

 

6.JAK抑制剂风云录:重磅炸弹迭出,本土原研谁会是首个?;同写意

 

7.逃离JAK抑制剂“连坐”:BMS与辉瑞的两种思路;同写意

 

8.选择性靶向TYK2抑制剂:远见与毅力的故事;Schrodinger Inc.

 

9.银屑病治疗辟新路!揭秘全球首个TYK2变构抑制剂的诞生始末丨奇点深度;奇点网

 

10.TYK2 JH2靶点抑制剂研发进展盘点;药渡Daily

 

11,站在风口上的TYK2抑制剂,国内进展如何?;药渡

 

Recommended content

Contact us

Address:Room 62, 6th Floor, Building 1, Zone 1, No.186 South 4th Ring West Road , Fengtai District, Beijing

Tel:010-83634390

Address:Address:Room 1704, Building E, Nanotechnology Park, SIP, Suzhou, Jiangsu Province

TONACEA

图片名称

XIEYI Release

图片名称

TONACEA Biotech

图片名称

TONACEA Micro Service

图片名称

©2022 TONACEA(beijing)Technology Development Co., Ltd