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KRAS突变与癌症的关系

RAS（rat sarcoma）基因是一种重要的致癌基因，其突变存在于约30%的人类肿瘤中。KRAS（kirsten rat sarcoma viral oncogene）是RAS的三个亚型（KRAS，HRAS和NRAS）之一，且相比于其他两种RAS亚型更易出现突变。

KRAS蛋白是一种小的膜结合GTP酶（GTP水解酶），可作为多种细胞信号传导功能的开关。核苷酸水解和交换之间的平衡决定了细胞内KRAS的水平。当GTP水解为GDP时，KRAS恢复到关闭状态，这一过程由GTP酶激活蛋白（GAP）催化。

KRAS突变在多种癌症中很常见，例如美国约45%的结直肠癌（CRC）病例和中国约49%的结直肠癌病例；美国约90%的胰腺导管腺癌（PDAC）病例，中国约89%；美国约35%的肺腺癌（LUAD，非小细胞肺癌的一种亚型），中国约为13%。

KRAS突变有很多种，包括G12C，G12D和G12V等，KRAS突变的分布在不同的人类癌症中有所不同，KRAS（G12C）突变在41%的LUAD中，而KRAS（G12D）和KRAS（G12V）是CRC和PDAC中最常见的两个等位基因，如图1所示^[1]。

 

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进入临床的KRAS抑制剂

在过去40年里，KRAS由于结构特点和与GTP或GDP的结合非常强等原因被认为不可成药。直到2021年5月28日，第一个针对KRAS G12C的抑制剂Lumakras（Sotorasib，AM510）被美国FDA加速批准上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，打破了KRAS突变无靶向药的僵局。

然而Lumakras自上市以来销售不佳，2021年销售额为0.9亿美元，2022年销售额为2.85亿美元，低于硅谷银行和华尔街的分析师的预测（超过3亿美元）。

而且Sotorasib的关键次要终点总生存期没有实现显著差异：10.6个月和11.3个月（HR，1.01 [95% CI：0.77, 1.33]；P=0.53）。

除了安进的Lumakras被批准之外，Mirati Therapeutics公司开发的KRAZATI（Adagrasib，MRTX849）是第二款被FDA批准上市的KRAS G12C抑制剂，它于2022年12月12日被美国FDA批准用于治疗转移性非小细胞肺癌患者。

获批的两款KRAS抑制剂都是靶向G12C突变的NSCLC患者，但是KRAS不仅有G12C突变，也有G12D，G12V突变等，35%的胰腺癌携带G12D突变，仅1%携带G12C突变，因此靶向KRAS-G12D的药物在胰腺癌中存在巨大机会。

目前临床在研的KRAS抑制剂除了MRTX1133针对KRAS G12D之外，大部分药物都是靶向KRAS G12C，临床在研的KRAS疗法除了抑制剂之外，也有其它疗法，如安斯泰来的PROTAC药物ASP-3082，Silenseed Ltd的针对KRASG12D的siRNA和Moderna和默沙东共同开发的针对 KRAS 基因突变的癌症疫苗mRNA-5671等。

考虑到KRAS不止G12C突变，临床前也在开发针对KRAS G12D，G12V以及泛KRAS抑制剂等。泛KRAS抑制剂（但不作用于H-RAS和N-RAS）的抑制剂可以规避一些问题。此外，泛KRAS抑制剂还能被用于解决耐药性问题，如首先在KARS突变体中使用突变体选择性抑制剂，产生耐药性后再选用泛KRAS抑制剂，从而在后期获得额外的临床效益，如Revolution Medicines开发的一种非共价泛RAS抑制剂RMC-6291等。

据不完全统计，目前进入临床三期的有三款，临床二期的有9款，临床一期有17款，申请临床的有3款，临床前研究的有59款，药物发现阶段的有1600多种（图2）。

 

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代表性药物

JDQ443是由诺华研发的一种有效的选择性KRAS G12C抑制剂，能不可逆地将KRAS G12C捕获在其非活性的GDP结合状态并阻断下游信号传导。去年AACR会议上公布了它在Ib期临床试验KontRASt-01（NCT04699188）研究的初步结果，它在KRAS G12C突变的晚期NSCLC治疗的PTS中显示出有希望的抗肿瘤活性和可接受的安全性。

今年的AACR会议上诺华公布JDQ443将开展一项开放标签、II 期、单臂、多中心试验（KontRASt-06，NCT05445843），评估JDQ443单药治疗（200 mg JDQ443，每日两次，21天周期）作为1L治疗两组局部晚期或转移性KRAS G12C突变NSCLC的成人PTS。主要终点是队列A中RECIST版本1.1的总缓解率（ORR），关键次要终点是队列B的ORR和两个队列的缓解持续时间。其他次要终点包括无进展生存期、总生存期、安全性、药代动力学和PT报告的结局。全面的生物标志物策略旨在研究研究人群中治疗反应和耐药性的预测因素。

Divarasib（RG6330, GDC-6036）是由罗氏开发的一种新型KRAS G12C抑制剂，在临床前模型中显示出对KRAS G12C蛋白具有有效的选择性抑制。

这款药物通过将突变的KRAS G12C锁定为失活状态，关闭致癌信号达到抑制肿瘤生长的作用。它在体外比目前批准KRAS G12C抑制剂Lumakras和Krazati在CRC中的效力高约5到20倍，选择性高约10到50倍，在400毫克的剂量下，其药代动力学特征与西妥昔单抗相当，试验中没有药物-药物相互作用问题。

2022年WCLC和ESMO年会上，罗氏公布了GDC-6036的I期研究（NCT04449874）初步结果，结果显示NSCLC组的ORR达到37%，CRC组的ORR达到20%，其他肿瘤组的ORR达到21%。主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻、转氨酶升高。

2023年2月，肯尼亚的内罗毕阿加汗大学医院（AKUH，N），启动了非洲首个抗肿瘤药物临床试验，研究GDC 6036的有效性。

2023年AACR年会罗氏公布的数据显示，Divarasib和西妥昔单抗(Erbitux)在CRC患者联合治疗中表现出有希望的临床活性，港安健康国际医疗补充，该药安全性与之前报道的数据一致。

IBI-351为劲方医药自主研发、拥有完全知识产权的高效口服新分子实体化合物，通过共价不可逆修饰KRAS G12C蛋白突变体半胱氨酸残基，有效抑制该蛋白介导的GTP/GDP交换从而下调KRAS蛋白活化水平；临床前半胱氨酸选择性测试，也显示了IBI351对于该突变位点的高选择性抑制效力。

2021年9月，劲方医药和信达生物达成战略合作，信达生物作为独家合作伙伴获得IBI351在中国（包括中国大陆、香港、澳门及台湾）的开发和商业化权利，并拥有全球开发和商业化权益的选择权。

ASCO 2022年会上信达生物首次公布了IBI351单药治疗具有KRAS G12C突变的晚期恶性肿瘤患者的1期剂量递增初步研究结果：ORR为42.9%，疾病控制率为81%。

在2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上信达生物也公布了IBI351的I期研究最新结果：在55例可评估的NSCLC患者中，ORR为50.9%，疾病控制率为92.7%。

2022年4月20日，信达生物递交的1类化药GFH925片临床申请获CDE受理。2022年12月27日，IBI-351被CDE拟纳入突破性疗法，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌患者。

在今年的AACR年会上，广东省人民医院吴一龙教授和周清教授牵头开展的IBI351单药治疗晚期实体瘤患者的I期研究结果被公布。该研究表明，在晚期KRAS G12C突变的NSCLC患者中，使用II期推荐剂量的IBI351单药治疗具有良好的安全性和令人鼓舞的疗效。

JAB-21822是加科思自主研发的一种强效、不可逆的KRAS G12C变构抑制剂，通过共价结合于KRASG12C的12位突变的半胱氨酸残基上，使KRAS G12C锁定在非活化状态，从而阻断KRAS依赖的信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。

JAB-21822分子不仅具有高选择性与高活性，其独特的分子结构使其具有独特的成药性，在初步的临床研究中展现出更好的药效和安全性，其极低的胃肠道毒性在临床应用中具有更好的患者依从性。JAB-21822是潜在的同类最佳分子，有望使KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌患者获益。

2022年6月，ASCO大会公布的I期临床试验显示：32例KRAS G12C突变的NSCLC患者中，JAB-21822治疗的ORR达到56.3%，DCR为90.6%，其II期关键试验已于去年9月5日获得批准。

近期，JAB-21822片获得CDE突破性治疗药物认定，用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗（至多不超过三线治疗）的携带KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。突破性治疗的认定将有助于药品上市的加速审评、注册及加快患者提早获得药物。

D-1553是由益方生物自主开发的一款新型，高效口服的KRAS G12C抑制剂。近期，主要研究者上海市胸科医院的陆舜教授及团队在《Journal of Thoracic Oncology》上报告了最新D-1553在中国多中心对 KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者进行的 D-1553 I期剂量递增和剂量扩展研究的鼓舞人心的结果。在可评估的 74 名患者中，30名患者部分缓解（PR），38名患者疾病稳定（SD），ORR为40.5%，疾病控制率（DCR）高达91.9%，显示出了与国外批准上市的sotorasib和adagrasib相似的有效性（图3）^[2]。

而且，这款国研靶向药还具有强大的入脑活性，3名存在基线脑转移的患者种，1名幸运的患者达到部分缓解，客观缓解率17%，接受治疗前脑部的转移灶已经超过了20mm，接受治疗后肿瘤病灶缩小了近一半，另外2名病情稳定，疾病控制率高达100%。

LY3537982是由礼来开发的一种新型、有效、口服、高选择性KRAS G12C抑制剂。

2023年AACR大会上，这款药物公布了代号为LOXO-RAS-20001 （NCT04956640）最新的1a/1b 期实验数据：初治（未接受过KRAS抑制剂治疗）的NSCLC患者ORR为38%；经治NSCLC患者ORR为7%；结直肠癌ORR为10%；胰腺癌ORR为42%；初治患者的DCR高达 88%，这意味着近90%的患者接受治疗后肿瘤出现不同程度的缩小或控制稳定；对于先前接受过 KRAS G12C 抑制剂的患者，DCR为64%。

除了上面的单药治疗研究数据，此次大会还公布了LY3537982 联合PD-1/西妥昔单抗方案更加卓越的治疗效果，LY3537982联合PD-1/西妥昔单抗的疾病控制率高达100%。

ASP-3082是由Astellas Pharma开发的一款高效选择性的新型KRASG12D降解剂，临床前数据显示：ASP3082能够有效降解KRASG12D蛋白，对细胞外信号调节激酶磷酸化、及其下游基因具有显著的抑制作用，能够有效诱导半胱天冬酶-3的切割。

2022年6月，该药物进入临床试验阶段，公司负责人称只要有正确的给药方案和合理的药物分子就可以实现治疗所需降解的程度和持续性。

RMC-6291是由Revolution Medicines开发的一种三复合物KRASG12C（ON） 抑制剂。

在今年AACR会议上该公司首次公开RMC-6291的结构，优化过程和临床前数据，RMC-6291源于天然物Sanglifehrin A结构，在KRASG12C（OFF）肿瘤模型中能产生有效且持久的RAS通路抑制，并驱动体内肿瘤消退，有望克服第一代KRASG12C抑制剂的耐药局限性。

此外，RMC-6291正在进行一项单药治疗晚期 KRASG12C 突变实体瘤患者的 1 期临床扩展研究（NCT05462717）。

 

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临床前的KRAS疗法

除了这些进入临床试验的KRAS疗法，还有很多KRAS疗法处于临床前（图5），临床前开发的KRAS疗法不仅针对G12C突变，也有针对G12D，G12V以及泛KRAS抑制剂。

加科思是国内研究KRAS靶点代表性企业，2023的AACR年会上加科思以摘要形式公布三项临床前研究资料，包括泛KRAS抑制剂JAB-23425。泛KRAS抑制剂JAB-23425作为广谱KRAS抑制剂，可同时抑制KRAS的活性及非活性状态，并对HRAS、NRAS具有选择性。JAB-23425显著抑制包括G12D、 G12V、G13D在内的多种KRAS突变肿瘤细胞，以及KRAS野生型扩增肿瘤细胞。

在今年的AACR会议上和誉医药也报道了他们新一代KRAS G12C抑制剂ABSK071在KRAS G12C突变肿瘤模型中与其他药物联用表现出广泛的联合用药效果，预示着其具有更大的联合用药潜力用以治疗更多的KRAS G12C突变的肿瘤患者。

随着人们研究的深入，KRAS已经从“不可成药”靶点变成可成药靶点，目前有两款针对KRAS G12C突变的药物Lumakras和KRAZATI获批上市，但是KRAS不仅有G12C突变，还有G12D，G12V以及G13D突变等，临床需求远远没有被满足，市场前景和价值巨大。

目前国内暂时没有KRAS疗法上市，但是国内关于KRAS疗法开发如火如荼，多家企业纷纷布局，如君实生物、亚盛药业、再鼎医药、贝达药业、信达生物、泽璟生物等20余家，其中，进度最快的是信达生物的临床III期的IBI-351；处于临床II期的有加科思的JAB-21822、济煜医药的JMKX-001899、泽璟生物的ZG-19018、信诺维医药的XNW-14010、益方生物的D-1553；处于临床I期的有贝达药业的BPI-421286、璎黎药业的YL-15293等；君实生物的JS-116获批临床。希望KRAS疗法能早日在国内获批上市，让KRAS突变患者有药可治。