杰克说药丨致癌病毒的发现:一个迟到55年的诺贝尔奖


 

书接上回,对寄生蠕虫致癌性的发现,令约翰内斯·菲比格摘得诺贝尔奖,但也因为实验结果难以被广泛复现,十余年后该理论遭到抛弃。

 

不过,无论对于癌症研究抑或诺贝尔奖评定,这段曲折都只是漫长历史主线中短暂的旁逸斜出。因为很快,业界的目光沿着感染的思路,找到了更加确切的其他外来病原体,病毒。诺贝尔奖的权威性,也在围绕此而展开的癌症研究上得到加强。

 

如今,人们对某些感染可能是恶性疾病的根源已没有多少争议。幽门螺杆菌就是细菌感染导致胃癌的一个例子。更常见的是,已知有7种病毒会导致癌变。

 
 
 

1908年,两名丹麦人——威廉·埃勒曼(Vilhelm Ellerman)和奥拉夫·班(Oluf Bang)——发现,一种能通过细菌无法滤过的过滤器的“可过滤剂”,让鸡患上了白血病。

 

“可过滤剂”相当于今天的“病毒”,这是关于禽类白血病病毒的首次记载。但当时人们并不认为白血病是一种癌症,鸡也不是哺乳动物,因此被认为与人类无关。所以,埃勒曼和班的这一发现,几乎没有引起公众注意。

 

佩顿·劳斯(Peyton Rous)于1911年发现了一种在鸡(也不是哺乳动物)中传播肿瘤的肉瘤病毒。这种被命名为“劳氏肉瘤病毒”的病毒,对病毒学和肿瘤学都产生了重大影响,劳斯本人也被广泛认为是肿瘤病毒学之父。

 

佩顿·劳斯

 

1879年,劳斯出生在美国巴尔的摩。他的父亲是一位谷物经纪人,在劳斯年仅11岁时不幸去世。由一位坚强的单身母亲抚养长大,是几位诺贝尔奖获得者在青年时期都曾遇到过的挑战,包括劳斯在内,莱纳斯·卡尔·鲍林(Linus C. Pauling)、罗伯特·伯恩斯·伍德沃德(R. B. Woodward)、艾里亚斯·詹姆斯·科里(E.J. Corey)都是这样的例子。

 

尽管经济拮据,劳斯的母亲决心为孩子提供最好的教育,将他送到约翰·霍普金斯大学学习医学。在这里,劳斯亲身体验了威廉·奥斯勒(William Osler)爵士世界一流的教学水平。1900年,劳斯获得学士学位。1905年获得医学博士学位后,他在安娜堡密歇根大学担任讲师,并在德国德累斯顿接受了高级病理培训。

 

1909年,劳斯回到美国,加入了著名的洛克菲勒医学研究所。1910年,他对肿瘤移植产生了浓厚的兴趣。

 

研究生附近长岛农场的一位女士,给劳斯带来了一只右胸长有大块肌肉肉瘤(软组织癌症)的普利茅斯石鸡。他将鸡肿瘤上长出的一小块碎肉注射给其他母鸡,之后,成功观察到同一窝的母鸡都长出了肿瘤,而不同血统的鸡却没有长出肿瘤。

 

普利茅斯石鸡

 

为了更加科学严谨,劳斯开展了更关键的实验,将磨碎的肿瘤通过伯克菲尔德过滤器进行处理,以去除细胞甚至细菌。在对样本进行冷冻干燥以破坏细胞后,这种的滤液仍能引起肿瘤。这充分说明,“可过滤剂”是一种活体物质(用今天的说法,是一种病毒)

 

遗憾的是,劳斯当时未能让世人相信肿瘤是由病毒引起的,因为他经过四年的努力,也未能成功分离和进一步确定病毒。沮丧之余,他中断了癌症病毒的研究工作。

 

1915年,劳斯与玛丽昂·德·凯(Marion de Kay)结婚。他们的三个女儿中的大女儿也叫玛丽昂,后来嫁给了艾伦·霍奇金(Alan Hodgkin),而霍奇金于1963年获得诺贝尔生理学或医学奖,比他的岳父早三年。

 

艾伦·霍奇金

 

对于劳斯来说,重启研究工作的契机,是1918年全球大流感。在劳斯之前,他的同事理查德·肖普(Richard Shope)为发现流感病毒做出了重大贡献。

 

1932年,肖普通过对兔子皮肤疣的研究证实,肿瘤是由一种“可过滤剂”的病原体(病毒)引起的。随后,他证实病毒可传播给其他兔子,其中一些兔子最终会患上子宫纤维瘤。肖普在兔子乳头状瘤病毒方面取得的成功,为劳斯本人重新研究致癌病毒注入了新的动力。

 

劳斯继续证明,病毒与某些化学物质结合可导致兔子患恶性肿瘤。这些结果如此令人兴奋,以至于劳斯发现自己“……躺在床上夜不能寐,为这些发现而颤抖”。

 

佩顿·劳斯

 

1965年,加州大学伯克利分校的彼得·杜斯伯格(Peter Duesberg)和威廉·罗宾逊(William Robinson)从标志性的劳氏肉瘤病毒中,分离出相对较大的完整RNA。一年后,即在首次报告劳氏肉瘤的55年后,89岁高龄仍在科研一线的劳斯被授予诺贝尔奖时。

 

佩顿·劳斯

 

劳氏肉瘤病毒的发现表明,一些癌症具有传染性病因。劳氏肉瘤病毒还导致了第一个致癌基因的发现,并为致癌的分子机制奠定基础。

 

如今,在包括小鼠、大鼠和中国仓鼠在内的各种实验动物中,已知有200多种原发性肉瘤是由劳氏肉瘤病毒诱发的。事实上,后来又有几位诺贝尔奖得主,利用劳氏肉瘤病毒揽获了殊荣。

 

1964年,澳大利亚科学家安东尼·爱泼斯坦(Anthony Epstein)和伊冯娜·巴尔(Yvonne Barr)发现了第一种人类致癌病毒。用二者姓氏命名的爱泼斯坦·巴尔病毒(EBV),可导致伯基特淋巴瘤,这是最早与一组特定染色体易位相关的人类肿瘤之一。

 

1980年,美国国家癌症研究所的罗伯特·盖洛(Robert Gallo)和他的博士后伯尼·波伊兹,从一名皮肤T细胞淋巴瘤患者的淋巴细胞(白细胞)中,分离并鉴定出了第一种人类逆转录病毒——人类T细胞白血病病毒(HTLV)

 

另外,日本科学家在研究日本九州流行的成人T细胞白血病时,也发现了HTLV。1981年,日沼赖夫同样成功分离并鉴定出HTLV,证实了盖洛的工作。最终人们确定,HTLV是成人T细胞白血病的病原体。

 

除劳斯获得1966年诺贝尔奖外,还有三项诺贝尔奖授予了致癌病毒的发现:

 

● 1976年,巴鲁克·布伦贝格(Baruch Blumberg),因为发现乙型肝炎病毒(HBV),该病毒可导致肝细胞癌。台湾地区的一项流行病学研究发现,感染HBV的行政职员罹患肝癌的风险是未感染者的100倍。

 

巴鲁克·布伦贝格

 

● 1988年,哈拉尔德·楚尔·豪森(Harald zur Hausen),因为发现导致宫颈癌的人类乳头瘤病毒(HPV)。从流行病学角度看,滥交者更容易感染HPV,而独身修女的宫颈癌发病率为零。

 

哈拉尔德·楚尔·豪森

 

● 2020年,哈维·詹姆斯·阿尔特(Harvey J. Alter)、迈克尔·霍顿(Michael Houghton)和查尔斯·赖斯(Charles M. Rice),因为发现丙型肝炎病毒(HCV),已知该病毒可导致肝癌和肝细胞癌。

 

 

目前,科学家共发现了7种人类病毒,它们可导致20%的人类癌症。这留下一个问题:剩下的80%癌症,它们的病因是什么?致癌病毒理论显然不能很好回答。

 

癌症归根结底是一种基因疾病。而原癌基因、癌基因和抑癌基因的概念,将有助于令人信服地解释大多数癌症的病因。

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