又一现实问题：CAR-T疗法正面临医疗基础设施的考验-TONACEA

又一现实问题：CAR-T疗法正面临医疗基础设施的考验

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2024-01-20 08:59

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要想迎接CAR-T疗法，“革命性范式”消除细胞治疗交付和患者护理的的限制是必要的。

自2017年8月FDA批准首款CAR-T产品以来，高昂的价格、小规模的患者群体和有限的生产能力，都一定程度上会阻碍了该类疗法的发展。尽管一些医院、制造商和其他机构皆正努力解决瓶颈问题，但这需要时间。

目前，六种靶向CD19、BCMA的CAR-T疗法已进入美国市场，用于治疗各种血液肿瘤。令人印象深刻的疗效数据、广泛的报销接受度、早期的生产线批准和稳定的生产扩张，推动了市场前景的预测。但Leerink Partners分析师Daina Graybosch警告说，“制药企业与华尔街都低估了细胞疗法所需的医疗保健基础设施的瓶颈程度”。

CAR-T疗法确实处于快速增长的轨道上。到2027年，预计强生与传奇生物合作的Carvykti年销售额将达到约45亿美元——这比分析师的预期还要高出25%。包括BMS、吉利徳、Kite Pharma（尽管与Arcellx合作）在内一众公司，也都对这款来自竞争对手的BCMA CAR-T寄予厚望。

然而，Graybosch预测，社区医生将患者转诊到指定治疗中心的方式，以及医院基础设施的规模，可能无法支持CAR-T的积极增长预测。

宾夕法尼亚大学医学院细胞治疗和移植主任David Porter也表示，美国各地的医院已经人满为患，急诊室挤满了人——如果CAR-T成为主流的治疗方法，它只会增加医院的负担。

未来十年内，基础设施瓶颈可能就会出现。想解决这个问题，还需要医院投资远远超过目前的速度。

CAR-T治疗的可及性质疑

早在2015年，Graybosch在她的第一个CAR-T研究项目中就提出了前述假设。八年后，TKite就率先出现了增长障碍迹象——该公司CD19 CAR-T产品Yescarta，在2023年第三季度的销售额仅为3.91亿美元，比分析师的预期低6%。

令人失望的是，下滑的收入额是在Yescarta用于二线治疗大B细胞淋巴瘤（LBCL）这一关键扩张之后出现的。原本的预期是，新适应症会使其治疗人群增加一倍以上。2023年6月，该疗法的Zuma-7试验显示，与传统的二线治疗相比，Yescarta的死亡风险降低了27.4%。

Kite迅速意识到，Yescarta的市场现实与其业务设置之间存在不协调因素，并启动了组织改革，裁员约7%。

“其中很大一部分归结为美国医疗保健系统的结构方式——它相当分散。”Kite的全球商业主管Warner Biddle在接受Fierce Pharma采访时表示。Biddle解释，超过一半的LBCL患者是在社区卫生系统中开始接受治疗，这使得许多人陷入“困境”。

由于治疗过程复杂，CAR-T疗法目前仅在指定的治疗中心提供。复杂的地方在于，社区卫生系统中的患者需转诊才能获得CAR-T。但问题是，日常便利方面的挑战、缺乏医学认知和替代疗法的可及性，会使一部分患者无法转诊、从CAR-T中受益。

流程复杂也是一大原因。为制备CAR-T疗法，患者自身的T细胞在为期两天的单采术中被提取出来。然后，药企将细胞进行体外引导，送回工厂处理。最后，为患者静脉输注。这期间，患者需要在治疗中心附近停留一个月，以监测可能危及生命的副作用。

Graybosch指出，对于大多数患者来说，一个月的监测要求是最大的挑战。Porter坦言道，许多人负担不起住宿费与日常生活开销。更重要的是，即使在纽约这样的大城市，也不是所有的酒店都适合接待CAR-T患者。有时，护士和医生需要与酒店合作，以确保他们拥有患者可能需要的一切。

而社区卫生系统则会更加顾虑CAR-T治疗的患者可及性问题。Graybosch说：“除非绝对必要，否则他们不想给患者带来负担。”

社区-机构间的转诊障碍

举个例子，2022年4月，Yescart获得二线治疗LBCL批准之前，转诊障碍对CAR-T产品来说并不是一个问题，因为这些疗法仅被批准为后期治疗，并在患者没有选择时作为最后的保留治疗手段。

但在早期的治疗环境中，当CAR-T是几种可用选择之一。在二线LBCL中，临床以化疗和干细胞移植为护理标准。而对于那些不符合移植条件的患者，FDA在2020年加速批准了Incell和MP-Sys开发都CD19单抗Monjuvi。

BCMA CAR-T疗法，包括强生和传奇生物推出的Carvykti、BMS开发的Abecma，也正试图从多发性骨髓瘤（MM）的五线治疗转向早期治疗。但相较起来，在临床早期，各种联合疗法可及性更高，且易于管理。普遍现象是，社区医生不想过早地将病人交给学术医疗中心，而是会谨慎的使用标准护理治疗。

这或许与地缘政治有关。Kite的Yescarta在欧洲就有着更好的接受度。因为在许多国家，政府是唯一的支付者。这些统一的医疗保健系统“没有像美国那样将患者保留在自己的网络中的激励或抑制因素”。

撇开经济障碍不谈，在许多情况下，医生们认为标准的治疗方法可能就足够了，这可能是错误的。Porter观察到，一些社区医生和患者要么不知道CAR-T疗法，要么不相信CAR-T疗法的成功，并伴随着对该疗法有错误的假设与对治疗毒性持的误解。

在Biddle谈到Yescarta的Zuma-7时曾表示，社区医生通常会治疗各种类型癌症，需要处理大量信息。因此，对他们来说，仅就对这些数据的理解而言，仍然存在教育差距。

2023年底，FDA还在Yescarta的标签上添加了令人印象深刻的生存期（OS）数据，但Biddle坦言，想改变改变近三十年的临床实践还需要时间。不过无论有何原因，Yescarta的整体疗效胜利，应使CAR-T怀疑者们清醒——OS的延长，是一种衡量疗效的黄金标准，将正向推动更多的转诊治疗。

可惜的是，从整体生存的角度来看，BCMA CAR-T可能无法享受推动转诊的特权。

BMS将Abecma作为三线治疗的申请仍悬而未决，FDA召集了一次咨询委员会会议，以讨论III期KarMMa-3研究的数据。结果显示，尽管Abecma在延缓肿瘤进展方面具有主要优势，但根据去年12月公布的一项中期分析数据，在不调整对照组交叉的情况下，Abecma与现有的联合治疗方案相比没有显示出总体生存获益。

在CARTITUE-4试验中，强生和传奇的Carvykti在二线至四线患者中使用时，也显示出巨大的无进展生存期（PFS）获益，该疗法OS还未有披露。

BCMA CAR-T的患者转诊模式看起来更糟，因为现有的临床数据并未表明，其可为MM患者提供潜在治愈方法。这与LBCL中CD19 CAR-T的疗效结果不同，一些服用Yescarta的患者OS长达四年，或有可能治愈，但BCMA CAR-T的OS曲线趋于下滑。

强生和传奇生物对此颇为乐观。传奇生物CEO黄颖说：“据CARTITUDE-4读数显示，医生预计在二线患者中使用Carvykti情景增多，销售也更乐观。”拥有广泛骨髓瘤产品组合的强生，一旦获得FDA批准，也可能会利用其商业影响力扭转社区环境的潮流。

“这不是我们盲目的自信或一厢情愿的想法。”黄颖补充道，“这是基于我们从CARTITUDE-1与CARTITUDE-4中看到的临床疗效得出的结论，也来自市场获得的实时反馈。”

现有治疗中心的显著扩张和新设施的增加，对于实现CAR-T疗法的看涨销售是必要的。

医疗基础资源的“抢夺”

Graybosch认为，即使没有转诊障碍，支持CAR-T药物的医疗基础设施也不足以治疗那么多患者。

一些看涨的分析师对强生与传奇生物、BMS和吉利徳的BCMA CAR-T预估，到2027年-2028年左右，这些产品每季度可以治疗约2200名美国患者。但在去年10月的一份报告中，Graybosch的团队认为，医疗基础设施可能会将数字限制在大约1500名患者。

为了在2030年前实现BCMA CAR-Ts的乐观销售预测，所有39家较早采用CAR-T的治疗中心——这些中心都是具备专业知识和能力的大型学术中心——以及97家提供CAR-T设施的厂商，都需要在目前增长趋势的基础上，将CAR-T处理能力提高125%。Graybosch说，这个计算是一个“思想实验”，在其即将到来的早期批准推动销售增长后，这些CD19 CAR-T还能保持供应平稳。

但现实情况是，Graybosch在8月采访的五家主要治疗中心中，只有一家计划将细胞疗法的容量提高60%-70%，其他治疗中心则仅能实现20%-40%的增长预期。

CAR-T疗法的复杂性，意味着扩大规模将是医疗机构的一项艰巨任务。

首先，需要更多的病床来容纳住院患者——无论是治疗本身还是管理副作用。一些治疗场景的物理空间，可以通过新建筑和重新确定医院内其他区域的优先级得到缓解。仍有一部分机构表示，其很难克服住院空间的限制。

与此同时，人力资源限制也是讨论的焦点。用Porter夸张的说法，“听说这需要一个村庄？我要告诉你，这需要一个城市”。

在CAR-T治疗的整个过程中，就有十几种不同技术专业人员参与。除了治疗肿瘤科医生外，还需一名单独的移植医生负责监督实际给予治疗。此外，工作人员还需要确保治疗名额、安排治疗、收集细胞、进行实验室评估、与保险或制药商沟通、提供住房和其他社会服务，并按FDA的要求报告数据。如果患者出现严重的副作用，急诊科可能会介入，因此协调员是必要的，以帮助指导患者完成整个过程。

“但这并不是需要多少医生来照顾多少名病人的问题。”Porter说。事实上，医生只需要安排病人的治疗与护理方案，随后需要护士的协助，然后是背后的整个医疗基础设施。

一切都必须共同成长，包括住院空间、门诊空间和所有支持服务。

此外，大型医院有限的细胞治疗能力可能并不仅仅用于商业CAR-T。正如Graybosch所指出的，在顶级学术中心，市场产品必须与内部研究争夺资源。2023年第一季度，再生医学联盟共统计了1687项细胞和基因疗法临床试验，其中北美有917项。而这些数字在第三季度就分别上升到1803和941。

“学术机构对于发展、研究和测试新疗法确实至关重要。”Porter说。

就其本身而言，MD安德森癌症中心就十分重视临床试验，因为它们不仅增加科学学习，还允许患者尝试他们原本无法获得的新药，该中心CAR-T项目主任Sairah Ahmed认为：“在你找到完美的CAR之前，总会有一个CAR试验，它可能比标准护理效果更好。”

除了在顶级中心增加产量外，BCMA CAR-T制造商还可以努力扩展到一些目前不提供或较晚采用CAR-T的研究中心与移植中心。根据Graybosch的计算，这种扩张可以为BCMA CAR-T提供额外的44%的产能。但投资回报率是存疑，毕竟，“它们是小型移植医院是有原因的”。

“真正的机会”在于，超过1.25亿人生活的美国人口核心区，该地区没有移植中心。但这些人更加分散，更难接近。

Graybosch承认，即使在大量人口基数下，她也不确定为那些完全未被发现的患者从头开始建造CAR-T设施是否是一个好的商业冒险。事实说明一切，尽管移植基础设施已经存在三十年，但仍没有到达这些地方。因此，Graybosch模拟了约17%的适度产能增长空间，随着投资的增加，“回报将逐渐递减”。

而CAR-T疗法所需的一系列功能和资源，在很大程度上阻止了小型社区中心的供给。毕竟，让护士和医生随叫随到、单独监测和治疗毒性都是不可能实现的问题。即使有合适的基础设施，但为了保证学术的严谨，也必须有一定数量的患者。

财务负担是另一个明显的障碍。目前，CAR-T的报销相当接近其医疗保险的基本费用，实际支出很容易超过承保金额，随后的毒性监测和管理成本更是超出大型机构的承担范围。有些人将Medicare患者描述为损失驱动者，医院需要数量可观的商业支付方来弥补损失。

在许多人可能忽略的障碍中，Graybosch认为，新兴的T细胞接合器（BiTE）正在争夺许多相同的资源。

强生的骨髓瘤治疗药物Tecvayli等BiTE是现成的，并且比个性化的CAR-T药物具有便利性。因此，人们的期望将这些双特异性药物，类比于其他抗体药物，不会占用医院的大部分基础设施。但事实并非如此。

用于血液肿瘤的BiTE具有一些与CAR-T相同的副作用，包括细胞因子释放综合征（CRS）和感染——如果副作用足够严重，患者将住院治疗。正因为如此，肿瘤学服务机构通常希望移植中心也能管理这类药物。

这是一个不容忽视的舍入误差。去年12月，美国血液学会的FDA不良事件报告分析数据表明，截至2023年6月底，接收Tecvayli治疗的人群中有385人因不良事件住院；就连2022年10月获批的Carvykti，不良事件住院人数也为226人；Abecma的住院人数为208人，两种CAR-T的批准时间早于Tecvayli。

缓慢地寻求解决方案

医院和制药商正在努力解决基础设施瓶颈问题——无论是针对CAR-T疗法，还是针对其运营问题。

例如，梅奥诊所就公布了一项耗资50亿美元、为期六年的计划，以升级其位于明尼苏达州罗切斯特的旗舰院区。其他现有CAR-T设施，也正努力集中寻找CAR-T在门诊如何“释放”床位和其他资源的方法。

由于CRS发作往往发生在Carvykti治疗后晚期，因此，医生越来越多地在门诊环境中使用这款来自强生和传奇生物的CAR-T疗法。目前，大约30%的Carvykti是在门诊护理中完成的，两家公司认为，随着医院获得更多经验，这一比例可能会增加。

门诊给药“有很大帮助”，但这并不能解决所有问题。由于疾病和产品的不同，30%-70%的门诊CAR-T细胞患者最终将因严重反应而入院。这也是为什么宾夕法尼亚大学和MD安德森癌症中心门诊项目位于治疗中心附近的原因。

某种程度上，这也说明了在小癌种上制造CAR-T的成本效益值得怀疑。即使大多数患者可以在不留在中心的情况下完成整个治疗过程，也需要一个完整的独立系统随时待命，以备患者需要额外（有时是紧急）护理的可能性。

诺华和最近被阿斯利康收购的亘喜生物等公司，正在研究具有快速生产周转能力的CAR-T与体内CAR-T细胞疗法。这可能会将CAR-T治疗程序加速一个月。但Graybosch认为，这些疗法将更多地帮助制造业提高产量和盈利能力，而不是减轻医院负担。

尽管如此，更快的制造周转时间，有助于规划并减少不必要的就诊资源浪费。

一些CAR-T产品的生产时间表可能会有很大差异。例如，在CARTITUDE-4试验中，从收到原始细胞材料到最终Carvykti产品就绪的时间在25到127天。这可能会使医院的计划变得复杂。“因为你必须确保细胞治疗产品与患者之间给药的及时性。”Graybosch说。

凭借在麦肯锡的经验，她认为，尽管许多医院正在努力提高容量，但这种情况不会很快得到解决，“这些是改变最慢的，你不能只是砸钱”。

而Porter认为，流程和监督都需要有一定的一致性，这样中心就不会不断地依赖新系统，“他们都坚持要审核和培训那些一遍又一遍地接受过同一件事培训的人”，这将对治疗地点带来巨大的好处，并且节省了资源以及时间。

拥抱新奇想法

在Graybosch看来，有限的医院基础设施和社区转诊缓慢是相关的问题。

如果无法方便和充分地进入治疗中心，社区医生可能会犹豫是否要转诊患者。陷入隐形循环的是，如果没有额外的患者，医院也不愿意扩大其设施。

为了解决“先有鸡还是先有蛋”的悖论，吉利徳正在探索一种增加治疗中心的新方法，即与其他大型肿瘤学集团联系，共同选择新的地点，从头开始建造CAR-T设施。

知道病人在哪里，企业才更有可能投资。Kite曾提议将病人资料留在内部的网络数据中。Kite认为，如果患者可以留在网络中，他们更容易转介到治疗中心，这也增加了患者实际接受CAR-T评估的机会和概率。

尽管如此，基础设施造成的赤字对于吉利徳来说还是太大了，无法独自解决。

“我质疑一家公司自己做这件事的回报。”Graybosch说。也许这是一个所有公司一起做的空间。

Warner Biddle（Kite）

Biddle说：“在正确的时间来到病人身边也是关键。”让患者提前做好准备，对他们接受转诊的意愿具有“变革性的影响”。但他承认，只有在所有的支持服务都能提供的情况下，这种早期意识方法才会奏效。

在人员配备方面，Graybosch和Ahmed都指出，可穿戴设备和AI是改善监控的方法。

例如，移植中心的护士目前需要定期扫描急诊室记录，因为标准的急诊室并不了解CAR-T的副作用有哪些，以及如何管理它们。技术仍然需要“牧羊人”。AI可用于提醒患者测量生命体征、检测发烧并指导患者去看医生。但它仍然需要医疗保健专业人员来梳理发烧的原因。

2023年，MD安德森癌症中心接受的CAR-T 治疗患者数量比2022年翻了一番。不过，Ahmed并不太担心没有足够的“CAR-T能力”。目前，该中心不打算为CAR-T增加更多床位，但它将专注于提高门诊护理管理效率。

这是一个非常快速发展的领域，今天遇到的问题就要今天解决。Ahmed认为，随着需求的增加，治疗方式会发生变化，治疗患者的方式也会发生变化。

就连Graybosch也认为，所有的障碍都是可以解决的。“但我认为，这个问题可以在长期实践框架内解决，而不是在短期就能实现。”Graybosch说。

参考文献：

CAR-T hype faces infrastructure reality check；fiercepharma

ADC的逆行者：诺华“独醒”，核药正劲

资本寒冬里，生物制药的钱都流向哪了？