杰克说药丨致癌的基因(2):染色体,新世界的大门


 

杰克说药是著名药史专家Jie Jack Li(李杰)教授专为同写意打造的药林外史精品专栏,将讲述一个个药物发现背后的故事。李杰教授现为勤浩医药首席科学官,先后出版了30本有机和药物化学方面的书籍以及药物发现史,其中10本与诺奖得主E. J. Corey合作完成。其 Blockbuster Drugs 一书获 2015 Alpha Sigma Nu Science Book 奖,并被翻译成中文出版,深受欢迎。

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书接上回。孟德尔定律经受住时间的考验,最终进入主流科学界。而遗传学的版图,在另一位科学家那里得到补全,他就是托马·亨特·摩根(Thomas Hunt Morgan)

 

有意思的是,摩根最开始并非孟德尔的“信徒”。在接受孟德尔定律的同代人中,他是较晚的那一批。不过,正是他在孟德尔的豌豆基础上,将遗传学向前推进一大步。在对黑腹果蝇遗传突变的研究中,摩根首次确认染色体是基因的载体,这项成就令他获1933年诺贝尔奖。

 

但在讲述摩根的故事之前,让我们将视线转向更早的阶段,关注诸如显微镜、合成染料等看似没什么联系的东西。

 

事实证明,科学就是这样,在草蛇灰线中,一个新世界的大门正在被打开。

 
 
 
 

显微镜从诞生之日起,就一直是生物和医学研究中不可多得的科学仪器。

 

1665年,英国博物学家罗伯特·胡克(Robert Hooke)使用原始显微镜观察到了活细胞。随着显微镜放大能力的不断提高,科学家们能看到越来越清晰的微观图像,包括那些具有生物学意义的物体。

 

 

同样在英国,1856年,18岁的伦敦学生威廉·珀金(William Perkin)合成了紫色染料“淡紫”,许多其他合成染料也紧随其后出现。它们与天然染料一起令细胞染色,帮助显微镜获得更清晰的图像。

 

 

通过对细胞的显微观察,人们详细了解细胞分裂和细胞核中容易染色的小体的行为。大约在1887年,人们观察到,细胞分裂过程中细胞核内发生了“线”的分离和复制。1888年,德国解剖学家海因里希·瓦尔德耶(Heinrich Waldeyer)将之描述为细胞线染色体,希腊语的字面意思是“彩色体”,因为其非常容易染色。

 

显微镜下,染色体在细胞分裂过程中会加倍。这种特质非常诱人,为当时尚未破译的遗传学提供了线索。

 

 

美国科学家内蒂·M.史蒂文斯(Nettie M. Stevens)是第一个发现性染色体的人。

 

史蒂文斯出生于佛蒙特州的卡文迪什,1899年在斯坦福大学获得硕士学位,之后在费城附近新成立的布林莫尔女子学院攻读博士学位,该学院是生物学领域的强校,有两位美国著名生物学家埃德蒙·B.威尔逊(Edmond B. Wilson)和托马·亨特·摩根(Thomas Hunt Morgan)任教。史蒂文斯成了摩根的学生,后来又成了他的同事。

 

1903年获得博士学位后,史蒂文斯前往德国,与著名胚胎学家西奥多·H.博韦里(Theodor H. Boveri)合作,博韦里证明染色体在细胞分裂过程中的行为可以作为孟德尔遗传的基础。次年发表的博韦里-萨顿染色体理论,是20世纪初最引人注目的思想之一。

 

博韦里还确定了每种生物的染色体对数是固定的。他发现蛔虫有4对染色体,猫有16对,番茄有24对。基于先见之明,博韦里提出肿瘤(癌症)细胞是由于染色体失衡而从正常细胞中产生的,揭示了肿瘤发生的原理。

 

1955年,科学界证实人类细胞核由46条染色体组成。这一年,印度尼西亚华裔科学家蒋有兴(Joe Hin Tijo)在瑞典隆德巧妙地完成了这一精确记录——人类精子的头部主要由23条染色体组成,卵子提供另外23条染色体。蒋有兴使用秋水仙碱冷冻正在分裂中的细胞,这种技术是他的同事阿尔伯特·莱文(Albert Levan)于1938年发明的,目的是用秋水仙碱阻止有丝分裂。

 

已知有几种疾病是染色体异常导致的,包括镰状细胞性贫血、唐氏综合症和慢性骨髓性白血病。

 

主要归功于莱纳斯·鲍林(Linus Pauling)的研究,1949年,人们发现镰状细胞性贫血是由于11号染色体上血红蛋白beta链基因的一个单核苷酸突变引起的。另一方面,1959年发现的发育障碍唐氏综合症,与21号染色体的额外拷贝有关。

 

 

1960年,费城的两位科学家戴维·亨格福德(David Hungerford)和彼得·诺威尔(Peter Nowell)从慢性骨髓性白血病患者身上,发现了一条异常染色体。他们将这种染色体命名为费城染色体,即异常小的22号染色体,它是由9号染色体和22号染色体之间的遗传物质互换(互易位)突变造成的。这是癌症可能由基因变化引起的第一个证据。

 

费城染色体是慢性髓性白血病的病因。伯基特淋巴瘤也是染色体易位的结果——有一条异常的14号染色体,由8号染色体和14号染色体之间的相互易位,激活了MYC致癌基因。

 

早在1905年,史蒂文斯就出版了由两部分组成的《精子形成研究》一书。她报告说,她在黄粉虫体内发现了一对不等的染色体,而且活细胞中,两性染色体的数量和大小并不相同。

 

重要的是,她进一步证明,小染色体(Y)只存在于雄性中,而较大的染色体(X)则存在于雌性中。史蒂文斯随后通过仔细的细胞学检查证明,在包括蟋蟀和巴豆虫在内的数十种昆虫里,Y 染色体的遗传与雄性发育有关。

 

如今人们已经知道,XY染色体会导致雄性发育,而XX染色体则会导致雌性发育。此外,Y染色体总是显性的,而X染色体总是隐性的。 

 

威尔逊几乎在同一时间得出同样的染色体性别决定论。摩根直到1910年才接受染色体理论,当时,史蒂文斯的作品已经发表了几年。

 

然而,摩根也做出了重大贡献。1933年,他因“发现染色体在遗传中的作用”而获得诺贝尔奖。

 

摩根于1866年出生于肯塔基州列克星敦。在约翰斯·霍普金斯大学获得博士学位后,他师从美国生物学奠基人之一威廉·布鲁克斯(William K. Brooks),随后在布林莫尔大学、哥伦比亚大学和加州理工学院担任教授。

 

 

1909年左右,摩根在哥伦比亚大学学习期间,为了节省实验室空间,他利用果蝇研究遗传学。当时,他的实验室主要被活体小鼠、大鼠、海星、鸡和鸽子占据。

 

黑腹果蝇是研究遗传学的良好动物模型,因为它们只含有4对大染色体,即使用普通显微镜也能方便观察。此外,黑腹果蝇的生命周期只有14天,一年四季都易于繁殖,每年能产生30代。摩根还希望,这种果蝇在短时间内繁殖许多代,从而发生变异。一个基因发生罕见的突变,可以产生一种用腿代替触角的果蝇。

 
 

摩根起初对孟德尔定律持怀疑态度,但通过对果蝇的研究,他很快相信了孟德尔定律的真实性。随后,他成为孟德尔遗传定律和染色体遗传理论的坚定支持者。摩根在1910年的一篇论文中指出,经典的孟德尔遗传规律无法解释白眼果蝇的罕见突变。事实上,变异的白眼品种只出现在雄性果蝇身上。

 

通过对果蝇的广泛研究,摩根提出了染色体中基因线性排列的理论:即基因按确定的线性顺序排列,并占据染色体中的特定位置。他用串珠来比喻他的线性排列理论,即染色体是线,基因是珠。他还发现了染色体的连接和交叉。

 

令人印象深刻的是,摩根与他的研究生一起,首次构建了果蝇的线性染色体图谱,用基因单位来解释性状。

 

1915年,摩根出版了主要的概念性著作《孟德尔遗传机制》,将染色体理论与孟德尔的原理紧密联系在一起。摩根在建立遗传学领域中发挥了关键作用,因此被称为“现代遗传学之父”,并获得1933年诺贝尔奖。

 

1928年,摩根的学生赫尔曼·穆勒(Hermann J. Muller)发现,X射线对果蝇基因具有破坏能力。他是第一个证明致癌物质(X射线)也是诱变剂的人。1946年,穆勒也成为诺贝尔奖得主。

 

 

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