从最大并购案,到重磅炸弹:核药热下的冷思考


 

 

连接子、有效载荷和精确靶向技术的改进,不仅使得行业对ADC的兴趣再次高涨,放射性药物——核药也迎来了发展的春天。

 

尽管存在供应链复杂、半衰期短和放射性恐惧等不利因素,但分析师预测,随着重点从诊断转向治疗,核药将继续保持涨势。具体来说,该市场有望从2022年的50亿到70亿美元,增至2032年的90亿到130亿美元。

 

一些大额交易,有力地支持了这个增量市场。去年12月底,BMS宣布收购RayzeBio,交易金额高达41亿美元,创新核药赛道之最;礼来则于12月27日,完成对POINT Biopharma的14亿美元并购案。

 

在部分从业者看来,上述变化过程并不算令人惊讶。Tiffany Olson就回忆了近10年前供职于Cardinal Health的经历,当时,她负责推进该公司与拜耳就Xofigo的生产合作。2013年,Xofigo成为首个获批的α粒子靶向放射性疗法,用于治疗晚期骨转移型去势抵抗性前列腺癌。

 

核药领域,似乎可以用“众人拾柴火焰高”来形容。

 

跟拜耳达成合作前,Cardinal通过近10亿美元收购Syncor International——一家主要从事核药的制备和配送的公司——获得了一批核药等资产。

 

到Olson加入Cardinal后的2017年,虽然市面上几乎没有产品用到镓元素,她还是说服了公司在镓开发方面下注。事实证明,镓在诊断成像工具中的使用量不断增加。

 

2017年到2018年,诺华分别以39亿美元、21亿美元,收购了法国的Advanced Accelerator Applications和美国的Endocyte两家核药公司,可谓撑起这种创新疗法的半边天。诺华的动作,也刺激更多资金涌入,研究项目水涨船高。

 

相较于ADC,诺华CEO Vas Narasimhan毫不掩盖自己对核药的热衷。最近的发声中,他表示,核药仍是其接下来的重仓项。而1月17日完成5000万美元B轮融资的Ratio Therapeutics,背后也站立着多方药企、机构。

 

上述脉络,一定程度暗示了2024年依旧可能属于核药的大年。不过在此之前,想要吃到这波红利,入局玩家需要找准技术的卡位点。

 

 
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不新,但有所改进

 

首先得明确的是,诊断和治疗中使用放射性制剂并不是一个新概念或新模式。

 

20世纪80年代,放射性药物市场经历了高峰和低谷。与ADC后来的际遇类似,技术的进步令RDC(放射性核素偶联药物)在内的核药变得更加精确,安全性和有效性都有所提高,并展现出用于某些肿瘤类型早期治疗阶段的潜力。

 

Olson表示,当自己第一次进入核医学行业时,“大概90%是诊断,10%是治疗”,近10年过去,“我们看到了治疗领域的巨大转变,(核药)它能够在细胞水平上靶向癌症”。

 

目前,获批的癌症放射性药物疗法,通常是在患者尝试传统化疗失败后进行的。包括诺华在内的几家公司,正开展相关临床项目,旨在将核药推进到更早的治疗阶段。例如,Lutathera、Pluvicto都在前线的III期研究中取得了积极结果。

 

 

这种尝试源自不同药物模态的机制:化疗能杀死所有快速生长的细胞,放疗则会对肿瘤周围的大面积区域产生影响,相比之下,放射性药物(尤其是当诊断药物与治疗药物搭配时)能更好地靶向肿瘤细胞,而不会损害周围的健康细胞。

 

“我并不认为核药会取代传统的癌症疗法,但它们会越来越多地补充和增强这些疗法。”Olson补充说,“对于癌症治疗,最重要的是在消除威胁的同时,尽可能减少伤害。”

 

Narasimhan预测,诺华的Pluvicto在2023年的销售额将超过10亿美元。即使面对产能无法满足患者需求的情况,去年前三季度,该药卖出7.07亿美元。如果Pluvicto全年营收突破10亿美元大关,这势必也会成为核药赛道的一针强心剂。

 

用来治疗PSMA阳性、转移性去势抵抗性前列腺癌的Pluvicto正朝着“重磅炸弹”的目标而去,诺华另一款产品Lutathera也在去年取得不错的进展。

 

2023年9月,诺华公布了支持Lutathera一线用于胃肠胰神经内分泌肿瘤的III期阳性数据,该药于2018年首次获批用于该适应症后线治疗。新的试验表明,患者的无进展生存期得到改善,这一点意义重大;FDA最近强调了无进展和“成熟总生存期”数据的重要性,将其作为核药审批决策的关键指标。

 

核药在市场上已有很长的历史,但迄今为止,只针对少数肿瘤类型,包括甲状腺癌、前列腺癌和特定的神经内分泌肿瘤。未来几年,情况可能会发生变化,现阶段针对既定目标领域的疗法也将面临新的竞争。

 

例如,澳大利亚公司Telix Pharmaceuticals正在开发针对肾癌、脑癌等放射性药物诊断和疗法。布局黑色素瘤、肝细胞癌、肺癌此类赛道的公司,还有Andarix Pharmaceuticals等。

 

按照Olson的分析,前列腺癌和肾癌领域的核药,将在未来几年内推动整个产业的发展。探索泛肿瘤生物标志物(如碳酸酐酶-IX)的新研究,也可能会为放射性药物疗法打开新的大门。

 

 
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待翻过的“三座大山”

 

新机会的背面,往往是同样需要化解的挑战。

 

由于放射性药物诊断和治疗所用的同位素衰变很快,因此,需要一个“及时”的供应链,才能有效地向患者提供产品——你不能把一年内用到的同位素都放在货架上。

 

重要的是得有一个稳定的同位素来源,很多时候,问题都出在供应链上。例如,由母同位素钼-99产生的锝-99m,是医学成像中使用最广泛的放射性核素,但它的商业来源少得惊人。钼-99需要特定的研究反应堆才能获得,而全世界目前仅有7个这样的研究反应堆,美国甚至没有。

 

 

锝-99m发生器是由钼-99制作的,一旦发生器运抵医院,“你基本上有两周的时间来使用它.……生产发生器大约需要四周的准备时间”。

 

Olson解释道,“你不能走进去对反应堆说,‘我今天需要更多的钼-99’。钼-99必须从反应器中出来,加工成化学级,然后装入发生器,送到可以洗脱钼-99的授权药剂师那里。”换言之,核药公司需要从多个供应商处多次采购才能交付最终产品,而病人管理则需要“授权用户”、安全交付区域和产品跟踪。

 

多年来,锝-99m发生器只有两个主要的供应商。BWXT Medical可能是第三家,2022年9月,它向FDA提交了用于医学成像的锝-99m发生器上市申请。

 

即使如此,加上另外2家锝-99m发生器供应商,以及7座研究反应堆、4家加工商,核药的供应链依然存在很多不确定性。

 

这一定程度解释了,为什么Cardinal在镓发生器还未受到多少关注时,提前与合作伙伴签订独家经销协议。该发生器也可以用于获取锝-99m,确保供应链的稳定,才能在后续的诊断、治疗市场站稳脚跟。

 

此外,核药赛道还面临其他两个挑战,包括人与费用。

 

基于这类药物的特点,能够提供核药诊断和治疗的药剂师和医生,得先通过培训成为放射性物质“授权使用者”。目前,美国的医生需要接受800小时的培训才能注射放射性药物,这是非常漫长的过程。

 

例如,一名肿瘤泌尿科医生将实际注射诺华的Pluvicto等核药,但该医生不会读取扫描结果。这种注射过程是否需要800小时的培训?“每个人都认为需要培训,但培训到什么程度呢?这个问题广受争议且很重要,尤其是在将放射性药物推广到社区的背景下。”Olson说。

 

至于费用方面,具体来说就是医院诊断成像的报销问题。

 

按照美国的情况,新的诊断方法通常会在医疗保险中获得一个计费代码,有效期为三年。三年后,由于没有直接的计费代码,使用该诊断方法的积极性大打折扣。

 

去年,美国提出《促进创新核诊断法案》(FIND)回应了上述问题,该法案旨在填补诊断报销缺口,但迄今为止,它尚未正式生效。

 

 

GlobalData报告显示,2017年到2023年,美国核药领域的风险投资交易总价值从6300万美元攀升至4.08亿美元,增长了550%。中国市场也蓄势待发,包括恒瑞医药、远大医药等核药领域的“新生代”,在去年分别展露最新的动作,欲从当前的中国同辐、东诚药业“双寡头”格局分一杯羹。

 

但不论如何,全球入局的玩家都需要考虑供应链、人员与付费这些关键问题。相较于国际,一些专家讨论认为,本土市场可能存在更多的“被教育”工作需要完成。

 

参考文献:

1.Ahead Of The Curve On Radiopharmaceuticals;Life Science Leader

 

2.跨国药企密集布局,核药赛道成兵家必争之地;平安证券

 

3.Radiopharmaceuticals reach record high with $408m in venture financing for 2023;Pharmaceutical Technology

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