礼来降糖减肥药,痛击NASH概念股?


 

年销250亿美元的Keytruda背后,PD-1阵营的风头,眼看快要被GLP-1这边盖过了。

 

面临普遍供不应求的情况,2023年,先有诺和诺德靠着司美格鲁肽(Ozempic、Rybelsus、Wegovy),卖出近212亿美元;后有礼来披露,GLP-1/GIP双受体激动剂替尔泊肽(Mounjaro、Zepbound)营收达到53.39亿美元,同比增长970%。

 

GLP-1掀起的造富神话,似乎还没到终了时分。如果说诺和控股165亿美元的并购只是产能之争,那么,礼来的算盘就可谓响到了降糖减肥之外——非酒精性脂肪肝(NASH)的战场。

 

在礼来最新的年报中,一项篇幅不多的临床试验结果,像是一颗炸弹,砸在开发NASH新药的Biotech身上。长期以来,一批探索者扎入这个领域,并逐渐迎来上市大考。然而,礼来的数据表明,替尔泊肽可能会颠覆这个刚刚起步的市场。

 

随着礼来消息发布,NASH的概念股遭到了大规模抛售。

 

Madrigal股价三连降,2月6日重挫11.3%,次日又下跌8.6%,2月8日继续跳水9.11%;Akero股价同样惨不忍睹,前后下滑12.3%、0.3%;而2月6日,89bio股价更是暴跌17%。

 

但是,市场也不乏声音对替尔泊肽的最终成功表达疑虑不可否认,业界对NASH的认识已取得不小的进展,可跨入这块鲜有人迹之地,谨慎,永远是乐观的定冠词。

 
 
 
 

 

 
1
新药坟场
 

作为一种代谢紊乱疾病,NASH是非酒精性脂肪肝(NAFLD)进展成肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌等终末期肝病的关键阶段。NASH的全球发病率超过5%,却至今仅在印度获批一款对症药物。

 

这种剪刀差,自然造就了巨大的想象空间。弗若斯特沙利文做过预计,到2030年,全球NASH患者达到4.9亿,相关药物市场将增长至322亿美元。曾几何时,开发NASH新药的Biotech可谓过江之鲫。

 

Intercept一度是当之无愧的领头羊。2015年,奥贝胆酸治疗NASH肝纤维化被FDA授予突破性疗法认定。4年后,Intercept向FDA递交了该适应症的NDA申请,正式吹响冲锋号。

 

 

作为一种FXR激动剂,奥贝胆酸在NASH方面的作用机制相对受到业内认可,即负调控胆汁酸合成、调控胆汁酸外排、调控脂代谢和糖代谢。但这次上市申请所依赖的数据,却并非十全十美,安全性问题确实十分明显。

 

具体来说,奥贝胆酸高剂量组瘙痒发生率高达51%,安慰剂组这一数值为19%。此外,该疗法还会导致低密度脂蛋白胆固醇升高,高低剂量组发生率均为17%,而安慰剂组这一数值为7%。这说明,奥贝胆酸治疗存在着潜在的心血管风险。

 

在FDA拒绝加速批准、建议提交III期临床研究其他中期疗效和安全性数据后,2023年1月,Intercept再次将奥贝胆酸送入考场。半年后,该药终究没能逆天改命。不算坚实的疗效,加上如影随形的副作用,令这次拒绝成为压垮Intercept的最后一根稻草。

 

随着CRL的公布,Intercept首先叫停所有与NASH相关的投资,重组公司业务,裁剪超三成人员,以加强其对罕见和严重肝脏疾病的关注。随后的9月,新蓝图尚未兑现,Intercept便作价约8亿美元卖身Alfasigma。

 

Intercept的惨淡收场并非个案。一众大小药企,都可以从中找到共鸣。

 

2023年2月,布局NASH的Arrowhead称,强生已将在研药物ARO-PNPLA 3(此前叫JNJ-75220795)全部权利退回。这款RNAi疗法通过降低肝脏中PNPLA 3的表达发挥作用,但强生看不到希望。

 

另一家巨头辉瑞,也在2021年宣布放弃处于II期临床的NASH资产。它曾试图证明,抑制果糖的代谢可以避免NAFLD的影响。而在此之前,辉瑞还放弃了另外两款NASH在研新药。

 

Biotech也好不到哪去。2020年,Genfit所开发的PPARα/δ双重激动剂elafibranor的III期临床中期分析不敌安慰剂。起初,Genfit还抱有幻想,试图在某些亚组里证明该药的优势,但两个月后,它便叫停elafibranor的研究。

 

 

GlobalData的数据显示,2023年,84项NASH资产中,只有4项进入III期临床,占比仅5%,这一事实多少可以反映开发新药难度之大。

 

尽管如此,在巨大利润吸引下,仍有众多药企迎难而上,发起抢滩登陆战。Madrigal、Akero以及新入局的BI、诺和诺德、礼来等巨头,都希望推出自己的NASH产品。从当前来看,市场对礼来的兴趣,甚至可以说超过所谓的概念股。

 

 

 
2
让子弹飞
 

替尔泊肽杀入NASH市场,并非一时兴起。2023年欧洲肝脏研究协会(EASL)年会期间,业内人士就强调了肝脏疾病的代谢基础

 

近年来,各种协会组织先后提议,将NASH带有“脂肪”和“酒精”容易引起歧视倾向的表达删除,改用更加准确的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)。NAFLD的称呼,也换成代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)

 

2023年易名共识背后,是研究取得的进展,尤其是GLP-1降糖药物在肥胖症领域取得的突破,大多数被归类为NAFLD的疾病,与肥胖、胰岛素抵抗、高胆固醇或高血脂等代谢因素产生关联

 

FDA已批准替尔泊肽用于治疗2型糖尿病(商品名Mounjaro)和肥胖(商品名Zepbound)。在过去的一年里,GLP-1类药物甚至动摇了从休闲食品到航空公司等行业的股票,外界预期,它可能对人们的健康和习惯产生巨大影响。

 

2月6日年报发布当天,礼来更新了替尔泊肽用于MASH的研究结果,为自己的破局提供更多底气。

 

对于MASH患者来说,主要的担忧是肝脏上疤痕组织的积累,这个过程被称为纤维化,最终会导致肝硬化和肝功能衰竭。在II期临床中,73.9%接受高剂量替尔泊肽治疗的患者在52周后没有出现MASH,也没有发生肝纤维化恶化,与之对比,只有12.6%的安慰剂组人群达到这一目标。

 

 

该研究还观察了患者是否经历了纤维化的减少。礼来表示,这些结果具有临床意义。

 

投资者电话会议上,礼来首席科学家Daniel Skovronsky说,这项研究还没有统计学上的支持来衡量纤维化的减少。但他声称,研究结果显示,与安慰剂相比,在替尔泊肽所有剂量组的参与者中,至少减少一个纤维化阶段且MASH没有恶化的比例,具有临床意义的治疗效果。

 

替尔泊肽在改善纤维化方面到底有多好,这是一个重要的问题,当礼来公布研究的全部结果时,公众会得到完整的答案。

 

但礼来目前的数据,似乎已经加深了那些看好过去MASH领域明星Biotech的投资者担忧——替尔泊肽跟司美格鲁肽一样,会蚕食患者对于治疗MASH的特定分子的需求。它们在2型糖尿病和肥胖症方面卓有成效,而这两项指标被视作MASH的主要危险因素。

 

Madrigal、Akero和89bio的开发MASH候选药物里,最接近上市的是来自Madrigal的THR-β激动剂resmetirom,FDA将在3月做出审批决定。

 

临床数据显示,接受80mg和100mg的resmetirom治疗52周后,两组患者MASH缓解率分别为26%和30%,而安慰剂组为10%。对于肝纤维化,resmetirom组分别有24%(80mg)和26%(100mg)观察到纤维化改善≥1级且MASLD活动评分没有恶化,而相同标准下在接受安慰剂治疗的患者中仅有14%。

 

 

由于缺乏替尔泊肽的详细信息,分析师认为,很难将其与Madrigal、Akero和89bio的产品进行比较。一些业内人士说,MASH市场将足够大,可以容纳多种药物,而另一些则批评,替尔泊肽在纤维化方面尚未看到统计学上的显著改善。

 

“虽然我们承认,替尔泊肽在没有纤维化恶化的情况下显著改善了MASH缓解,这是该研究的主要终点,但我们认为,要成为一种有效的MASH疗法,临床数据还必须伴随着纤维化的显著改善。”William Blair分析师Andy Hsieh写道。

 

将GLP-1类药物推向MASH的努力中,也有见Biotech的身影,例如Viking,它所开发的候选产品原理与礼来的产品类似。或许因为这样,在后者公布II期数据时,Viking的股价整体表现平稳。

 

要论负面,2023年,阿斯利康从其II期产品线中剔除了GLP-1/Glucagon双受体激动剂cotadutide,该产品于2022年进入MASH试验。但这家巨头放弃的原因,并非疗效,而是无法招募足够的患者。

 

所以,考虑到目前的行情,也有人认为,礼来的药物将占据市场主导地位。但在此之前,这家巨头仍需要继续走完接下来的临床研究。新药开发之路上,不确定性永远是最大的确定性。

 

Madrigal即将到来的大考,是否会替MASH领域的概念股扳回一局,答案很快揭晓。

 

参考文献:

1.Eli Lilly and Company Q4 2023 Earnings Call;Lilly

 

2.Liver Disease Biotechs’ Stocks Crash on Eli Lilly’s Mounjaro Data;Barron's

 

3.Genfit cans phase 3 NASH trial after failing interim analysis;Fierce Biotech

 

4.Biotech’s battle against NASH: The ongoing pursuit of an effective treatment;Labiotech.eu

 

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