2023年是新老药王交替的年份，默沙东的Keytruda接替了连坐数年庄的Humira成为2023年新药王。这一年，Keytruda收获了250亿美元的销售额。默沙东将Keytruda在2023年的登顶，归功于它在这一年新适应症的获批。

Keytruda 在 2023 年获得了八项FDA的适应症批准：

• 2023年1月27日：作为 IB 、II 或 IIIA 期非小细胞肺癌（NSCLC）患者手术切除和铂类化疗后的辅助治疗。

• 2023 年 3 月 29 日：晚期微卫星高度不稳定 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dMMR) 实体瘤。

• 2023 年 4 月 3 日：Keytruda与 Padcev (enfortumab vedotin-ejfv) 联合用于某些局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的一线治疗。

• 2023 年 10 月 16 日：作为非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗药物，其使用方式为先与化疗联合作为术前辅助治疗，然后单独用作手术后的辅助治疗。

• 2023 年 11 月 1 日：Keytruda联合吉西他滨和顺铂治疗局部晚期不可切除或转移性胆道癌患者。

• 2023 年 11 月 16 日 ：Keytruda（pembrolizumab）加化疗作为局部晚期不可切除或转移性 HER2 阴性胃或胃食管交界处 (GEJ) 腺癌的一线治疗。

• 2023 年 12 月 15 日：批准Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）与Keytruda联合使用，成为治疗晚期膀胱癌的首个且唯一的抗体药物复合物（ADC）与PD-1抑制剂的组合疗法。

2024年1月，FDA又批准Keytruda与化疗放疗联合应用，作为治疗FIGO 2014第III-IVA阶段宫颈癌患者的疗法。

从2014年9月4日首次针对晚期黑色素瘤获批以来，Keytruda获得了47次FDA针对不同适应症的批准（包括加速批准后的常规批准）。

尽管Keytruda与Humira是针对完全不同领域的药物，但这两款新老药王身上具有一个非常明确的相似点：面向多种适应症。人们将这种“君子不器”的产品称作“自带管线的药物”，或者“药丸中的管线”（pipeline-in-a-pill）。Humira获得的FDA批准数为12次，适应症从克罗恩病到类风湿性关节炎再到银屑病。

Pipeline-in-a-pill （PiP）是一种药物开发的策略，即一种药物用于多种适应症的情形。从Humira到Keytruda，新老药王走的都是pipeline-in-a-pill策略，一款药物自带一整条管线，一个司令就是一个集团军。这种策略创造了非常高效的药物开发模式，即更广阔地进行临床研究，而不是功成身退地寻找下一个重磅炸弹药物。

所谓“无限风光在险峰”，pipeline-in-a-pill策略是一招险棋，需要开发商承担风险。把宝押在一处，有可能“山顶千门次第开”，也有可能“尔曹身与名俱灭”。开发商开发PiP药物，需要对药物作用机制拥有很深的把握，最大限度地提高资产优势。当策略奏效时，公司将事半功倍地收获源源不断的成果。很多大型企业并购交易针对的就是潜在的PiP资产，例如百时美施贵宝2020 年131 亿美元收购 Myokardia交易中的心血管药物 mavacamten；吉利德2020年49 亿美元收购Forty Seven交易中的CD47单克隆抗体Magrolimab，以及强生2020年65亿美元收购Momenta Pharmaceuticals交易里的抗FcRn抗体nipocalimab。

PiP模式的优势显而易见：

（1）更低的临床成本：一旦药物在一个适应症中获得批准，第一次试验的初始成本可以在启动的新试验中分摊。

（2）最大化商业潜力：PiP药物可以追求多个、离散的患者群体，从而最大化其市场规模。

（3）高度的商业化效率：仅使用一种药物，公司就可以实现大量的销售和营销节省，并且每个新的批准及其市场吸收通常会受益于之前的适应症批准，形成协同优势。

2015 年初，处于 III 期之后开发阶段的新分子实体或生物资产平均有 1.5 个单独的后期适应症，总共 36 种药物至少有 5 种不同的适应症。根据 Biomedtracker 的数据，2020 年，虽然每种药物的典型适应症仍为 1.5 个，但 5+ 适应症药物的相应数量已扩大到 54 个（图1）。

PiP策略虽然有其优势，但也伴随着一些风险和挑战。以下是一些可能的风险：

• 适应症扩展的成功不确定性：PiP策略的关键是通过一种药物在不同的适应症中取得成功。然而，每个适应症都有其独特的生物学和临床特征，因此药物在不同适应症中的成功并不总是可预测的。成功在一个领域并不一定意味着在另一个领域也能取得同样的成果。

• 适应症的竞争激烈性：在多适应症领域，可能存在其他竞争性的药物，竞争激烈可能影响到药物在市场上的表现。市场竞争的加剧可能降低价格、市场份额和整体盈利能力。

• 监管审批的不确定性：不同适应症可能涉及不同的监管标准和审批流程。药物可能在某些领域获得批准，而在其他领域面临监管难题。这增加了药物开发者在不同市场中面临的监管不确定性。

• 不同适应症的临床试验难度：不同适应症可能要求不同的临床试验设计和执行，包括患者招募、试验持续时间和临床终点的选择。这可能导致整体研究复杂性的增加和成本的提高。

• 药物安全性问题：适应症扩展可能使得潜在的药物安全性问题更为显著，因为在更大范围的人群中使用。某些安全性问题可能只在大规模使用时才被察觉，这可能影响药物的市场前景。

• 品牌形象受损：如果在某个适应症中药物表现不佳，可能会对整个药物的品牌形象产生负面影响，从而影响其他适应症中的市场表现。

• 市场差异化：如果多适应症药物的市场地位主要建立在独特性或差异化上，其他公司可能通过提供类似但更具创新或优越性的产品来挑战其地位。

• 价格竞争：新进入者可能会采取更具竞争力的价格策略，通过降低药物价格来争夺市场份额，从而影响原药物的盈利能力。

PiP药物具有一些潜在的共同点：

• 广泛的作用机制：拥有广泛的作用机制通常意味着药物能够影响多个通路和疾病。这是成功执行 PiP 策略的关键特征之一。药物通过作用于多个通路，提高了其在不同疾病领域中的适应性，同时也增加了药物的组合潜力，进一步提升了其价值。

• 剂量和给药途径的差异化：不同剂量和途径的使用可以使药物在不同的治疗场景中发挥作用。例如甲氨蝶呤（Methotrexate）在高剂量用于肿瘤治疗，而在低剂量则用于治疗红斑狼疮和风湿性关节炎。这种灵活性使得药物能够适应不同疾病和临床需求。

• 遗传层面被定义的明确靶点：选择一个在遗传层面被定义的靶点可以降低临床项目的风险。这表示通过基因分析，确定药物的靶点，有望提高治疗的精准性，并减少对于不同患者的变异反应。

• 长期安全性和有效性研究：进行长期的安全性研究和高效的试验设计有助于更快地推进关键性研究。这意味着对于 PiP 策略，必须确保药物的长期安全性，并采用更有效的试验设计，以便更快地进入关键的临床试验阶段。

Soliris是一种抗体补体抑制剂，不仅极大地改善了很多罕见疾病患者的生活，也使得开发商Alexion获利颇多。在过去的约20年里，Soliris取得了4次大规模成功，但也经历了9次失败。

在2007年，Soliris获得了治疗阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）的批准，此前曾经有4次中断的临床试验。2011年，FDA批准Soliris治疗非典型溶血性尿毒症综合症（aHUS），成为PNH和aHUS这两种超罕见疾病的首个获批药物。随着时间推移，Soliris还获得了治疗常规型重症肌无力（MG）和神经脊髓视神经炎（NMO）的批准。

Alexion在管线中采用了组合策略：在Soliris的龙头作用下，不仅继续在其它适应症方面跑马圈地，也同时促进了其它补体抑制剂的开发。新补体抑制剂Ultomiris同样大获成功，2022年全年销售额达到19.7亿美元，并在2023年上半年取得了16.5亿美元的销售收入。Soliris在2020年收获了41亿美元的销售额，它的成功促使阿斯利康2021年390亿美元收购了Alexion。

Avastin (bevacizumab) 是由 Genentech 开发的一种抗 VEGF-A （血管内皮生长因子A）抗体，已被批准用于多种实体瘤，并用于标签外使用治疗湿性 AMD（年龄相关性黄斑变性）。

2004 年，Avastin 首次获得 FDA 批准用于治疗转移性结直肠癌，并于 2006 年获得批准用于晚期肺癌，2009 年再次获得用于肾癌和胶质母细胞瘤的批准。2014 年，Avastin被批准用于治疗转移性宫颈癌，并在此基础上又获得了 5 个批准。

Avastin的成功，是建立在血管内皮生长因子 (VEGF) 广泛的作用机制的深刻理解基础上的。Genentech抑制血管生成在更多癌症中的应用，导致Avastin在接下来的十年中获得更多批准。Avastin 2022年在面对众多生物类似药挑战的情况下仍然收获了23.2亿美元的销售业绩，仍然能位列罗氏排名第八的畅销药物，在全球抗肿瘤药物中排名第17。

Genentech开发的另一款单抗药物Rituxan (rituximab) 也是PiP的一个范例。它曾开创了癌症抗体疗法的先河，是肿瘤药物开发历史中最成功的药物之一。虽然1997年就获得了首次批准，但其专利保护一直持续到了2013年，至今仍是罗氏最畅销的药物之一，2022年收获了17.47亿美元的销售额。

Rituxan靶向CD20，针对非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿关节炎、肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎和寻常型天疱疮患者。Rituxan 还经常用于标签外使用，如原发性血小板减少症、免疫性血小板减少性紫癜、巨球蛋白血症、自身免疫性溶血性贫血、伯基特淋巴瘤、多发性硬化症、韦格纳肉芽肿病、移植后淋巴细胞增殖性疾病、大疱性皮肤病和低丙种球蛋白血症。

Rituxan成为PiP模式的成功典范有几个方面的原因：

• 靶向CD20：Rituxan是一种抗CD20的抗体药物，这意味着它能够针对B淋巴细胞表面上的CD20抗原。CD20是B淋巴细胞的特异免疫标志物，而B淋巴细胞与多种疾病，包括非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病有关。这种精准的靶向机制有助于减少对正常细胞的损害，提高治疗效果。

• 广泛的适应症：Rituxan被批准用于治疗多种疾病，包括非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎、多发性肉芽肿性多血管炎、微小血管炎以及大疱性类天疱疮。这种广泛的适应症使得 Rituxan 在不同领域具有重要的治疗地位，扩大了其市场份额。

• 长期疗效和耐受性：Rituxan在一些疾病中表现出持久的疗效，对于慢性病的治疗非常重要。此外，它在许多患者中表现出较好的耐受性，有助于提高患者的生活质量，并促使医生和患者选择这种治疗方式。

• 临床试验数据的支持：Rituxan的疗效和安全性得到了大量的临床试验数据支持，这有助于建立其作为治疗选择的可信度，并促使其被广泛使用。

• 创新的治疗方法：Rituxan是一种单克隆抗体，当时代表了生物制剂领域的创新。

诺华的 B 因子抑制剂 iptacopan (Fabhalta) 已于2023年12月6日获得 FDA 的首个批准，有望成为最新的PiP成员。

同Soliris一样，Iptacopan的第一个适应症是阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH），但它成为了第一种口服单一疗法。诺华对 iptacopan 寄予厚望，准备将其用于治疗其他补体介导的肾脏和血液疾病，包括原发性免疫球蛋白 A 肾病 (IgAN)，也称为伯杰病。Jefferies 分析师预计 iptacopan 的峰值销售潜力为 36 亿美元。

Iptacopan的PNH批准适用于之前接受过或未接受过治疗的成年人。阿斯利康的重磅药物 Soliris 和 Ultomiris 是C5 抑制剂，是PNH最常见的治疗方法。由于 Iptacopan作用于 C5通路的上游，因此它可能在防止血细胞破坏方面具有优势。与注射或输注 药物相比，Iptacopan的口服递送是它的一大优势。

Iptacopan 的下一步是向 FDA 申请 IgAN，可能在 2024 年获得快速批准。诺华还在 C3 肾小球病的 3 期研究中评估 了Iptacopan。除此之外，Iptacopan可能成功的领域还包括非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）和免疫复合物膜增生性肾小球肾炎（IC-MPGN）。