COPD新竞争:抗炎“重磅炸弹”背后的范式升级


 

肿瘤赛道已在争抢病人的时代,自免疾病渐成资本市场和制药行业新标记的“蓝海”。整体规模上,自免疾病如今是第二大疾病市场。

 

有数据显示,2022年全球药品销售额TOP100中,22款为自免类药物,合计销售额达974亿美元。而全球已知的自免疾病有100余种,已上市的大品种靶向药只覆盖不到30个适应症[1]

 

由于自免领域已被探知且能成药的机理以及靶点有限,很多疾病的医治手段仍然十分有限,慢性阻塞性肺疾病(COPD)便是其中之一。

 

COPD是全球第三大死因,也是我国第三大致死性疾病。2018年中国工程院院士王辰牵头的“中国肺部健康研究”显示,我国40岁以上人群中COPD发病率达13.7%,对应估算全国COPD总患病人数约1亿人[2]

 

到2030年,全球COPD市场规模预计将达到278亿美元。这些巨大的未被满足需求,吸引着众多药企在此布局。而随着度普利尤单抗等创新疗法的探索,COPD患者健康有望得到更好的改善。
 
 
 
 
 
1
首款COPD生物制剂呼之欲出
 

COPD是一种慢性呼吸系统疾病,其发病机制复杂,尚未完全阐明。目前的药物治疗以吸入制剂产品为主,如LABA、LAMA、ICS及其联合制剂,但仍有部分患者控制不佳。

 

据了解,多种炎症细胞参与COPD的气道炎症,包括巨噬细胞、中性粒细胞,以及1型细胞毒性T细胞、1型辅助性T细胞、Th17(辅助型T细胞17)和3型固有淋巴细胞(ILC3)[3]。随着医学界对COPD发病机制的深入探究,2型炎症在COPD中的作用也越来越被重视。

 

白细胞介素-4受体亚基α(IL-4Rα)是2型炎症通路中I型受体和II型受体的关键组成部分,阻断IL-4Rα可同时阻断IL-4和IL-13这两个免疫反应的强效调节因子,通过I型受体和II型受体发挥作用,阻断Th2炎症的中枢通路。

 

作为靶向IL-4Rα的全人单克隆抗体(IgG4型),度普利尤单抗在临床中被证实对伴有2型炎症特征的COPD患者起到较好疗效,其能选择抑制IL-4/IL-13介导的关键信号,阻断2型炎症通路,降低2型炎症介导的病理性反应。

 

IL-4 和 IL-13 受体信号通路的示意图

 

2023年11月,赛诺菲/再生元披露了度普利尤单抗第二项研究性III期COPD试验(NOTUS)数据:度普利尤单抗使COPD患者中度或重度急性加重的发生率显著降低34%,并在12周治疗时可使肺功能快速显著改善,持续到52周。与具有里程碑意义的III期BOREAS试验的积极结果具有相同趋势。

 

安全性方面,NOTUS研究数据与度普利尤单抗已批准适应症的安全性数据基本一致。度普利尤单抗治疗组不良事件(AE)总发生率为67%,安慰剂组为66%。

 

BOREAS临床试验被《新英格兰杂志》评论为:结果让人“欢欣鼓舞”,为COPD患者的治疗“开辟了新纪元”。这一试验显示,度普利尤单抗组中度或重度急性加重的年化率为0.78,安慰剂组为1.10。使用支气管扩张剂前FEV1从基线到第12周增加,度普利尤单抗组的最小二乘(LS)平均值为160mL,安慰剂组为77mL,这一差异一直持续到第52周。度普利尤单抗组患者52周内中重度COPD急性加重发生率减少了30%。

 

累积的中度或重度COPD急性加重事件数和使用支气管扩张剂前FEV1随时间的变化

 

2月23日,FDA已授予度普利尤单抗新适应症的补充生物制剂上市许可申请(sBLA)的优先审评,该适应症用于未控制的COPD成人患者的附加维持治疗。此前,中国也已同步递交上市许可申请,并获国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)受理。

 

这意味着,全球首个且唯一一个在COPD中实现治疗获益的生物制剂正在大步迈向患者端的临床应用。

 
 
2
来历不凡的抗炎“重磅炸弹”
 

实际上,此前度普利尤单抗在抗炎领域,就显露出不容小觑的实力。

 

度普利尤单抗于2017年3月在美国首次上市,是全球第一款获批的IL-4Rα单抗药物,当时的适应症为中重度特应性皮炎。根据赛诺菲的统计,从2017年开始,该药的销售额就从2亿欧元出头,快速攀升至2022年近83亿欧元。

 

如此“重磅炸弹”般的成就,一方面得益于全球市场扩张策略,另一方面,还在于IL-4Rα药物独特的疗效和不断拓展适应症。

 

度普利尤单抗目前已在多个研发项目中表现出显著的临床疗效,并抑制了2型炎症,从而证实IL-4和IL-13是2型炎症的关键和核心驱动因素,而2型炎症在多种相关且往往以合并症形式存在的疾病中发挥着重要作用——包括已获批的特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)、嗜酸性细胞性食管炎(EoE)、结节性痒疹、慢性自发性荨麻疹(CSU)

 

在中国,2020年6月,度普利尤单抗获批上市,用于治疗外用处方药控制不佳或不建议使用外用处方药的成人中重度特应性皮炎患者(截至目前,已被批准用于6个月及以上儿童和成人中重度特应性皮炎的治疗);2023年,度普利尤单抗接连于9月和11月在国内获批用于治疗成人结节性痒疹和12岁及以上青少年和成人哮喘患者的维持治疗。

 

从特应性皮炎到哮喘,作为赛诺菲免疫炎症领域的“头号选手”,度普利尤单抗实现了从皮肤科领域到呼吸领域的横向跨越。而随着度普利尤单抗适应症批准数量的不断增加以及持续的市场渗透,该药也被业内认为有望成为全球最为畅销的抗炎药。

 

 

2023年,根据赛诺菲年报披露,度普利尤单抗营收突破百亿美元大关,同比增长34% ,达到117.17亿美元。

 

赛诺菲还在推动度普利尤单抗,也包括其他创新资产在免疫学和炎症板块的开拓。今年开年,赛诺菲在国内申报的IL-13/TSLP双抗SAR443765获得临床试验默示许可,用于治疗成人中重度哮喘;OX40L单抗amlitelimab也在中国启动用于治疗中度至重度特应性皮炎成人患者的II期研究。

 

据了解,FDA预计在6月27日,对度普利尤单抗用于COPD患者治疗的上市许可申请做出决定。如果商业化取得突破,该药营收有望进一步快速放量。

 

最新年报中,赛诺菲预估,2024年度度普利尤单抗销售额将达到130亿欧元。

 
 
3
治疗范式变革的前夜
 

作为一种异质性肺部病变,COPD具有多种分型。在病理生理学层面,有约1/3的患者属于2型炎症内型。

 

伴2型炎症特征的COPD患者急性加重频率更高,而急性加重是导致COPD不断进展、死亡及医疗费用攀升的主要原因[4]。研究表明,需要入住重症监护病房的COPD急性加重患者住院病死率约为11.5%~27.2%[5]

 

COPD主要病理生理学改变包括气流受限、气体陷闭和气体交换异常。可伴有黏液高分泌、气道上皮纤毛功能障碍、累及全身多系统多器官等。严重者可合并肺动脉高压、慢性肺源性心脏病和呼吸衰竭。COPD患者往往同时存在多种全身合并症,并与疾病严重程度相关。

 

遗憾的是,COPD尚无治愈方法。现有的治疗方法侧重于控制症状、减少急性加重的频率和严重程度,以及改善运动耐量和整体健康状况。然而,这些治疗并不能改变肺功能和患者健康的长期下降。

 

支气管舒张剂是COPD的基础一线治疗药物,主要包括β2受体激动剂、抗胆碱能药物及甲基黄嘌呤类药物。而吸入糖皮质激素和联合治疗也是主流的COPD疗法。

 

2011年以来,慢性阻塞性肺疾病全球倡议组织(GOLD)基于症状表现和急性加重的分类系统,分别推荐不同的疗法,急性加重组初始治疗建议为“LABA+LAMA”或“ICS+LAMA+LABA”治疗。可仍有30%到40%的COPD患者在接受三联治疗后,存在急性加重的风险[6]。急性加重的周期缩短、引发心脏问题等全身合并症,导致病情急转直下,是许多经历急性加重的患者或患者家属的担忧。

 

鉴于传统疗法的局限,业界希望从其他获益更高的药物寻求突破,例如生物制剂。

 

2007年到2015 年,生物制剂曾被用于中性粒细胞表型COPD的治疗,但其疗效令人失望,且研究显示,抑制这些细胞因子可导致不良事件增加,进一步降低了药物研发者对生物制剂的热情。

 

不过,从2017年开始,靶向细胞因子的生物制剂在COPD中逐步展现出积极结果。其中,IL-4R、IL-5、IL-5R是2型炎症通路中的热门靶点。

 

公开资料显示,2023年12月,全球共有6款COPD生物制剂进入III期临床阶段,领跑这一细分赛道的,正是度普利尤单抗。临床研究则显示,其通过抑制IL-4/IL-13信号传导,对伴有2型炎症特征的COPD患者起到了较好的疗效,包括急性加重发生率的显著降低、肺功能的持续改善等。

 

靶向IL-5通路的代表美泊利单抗(Mepolizumab),曾在2014年4月启动两项III期临床。但到2017年1月,二者均未达到终点。2019年10月,美泊利单抗开展了优化试验方案后的后续III期临床,预计2024年8月完成,是有望最早进入市场与度普利尤单抗竞争的COPD生物制剂。

 

而本瑞利珠单抗(Benralizumab)是靶向IL-5R治疗的代表药物,却同样有在III期研究中折戟。目前,相关优化试验方案后的后续III期研究正在进行中。

 

至于ltepekimab、Astegolimab及Tozorakimab等在研新药,属于靶向IL-33/ST2治疗的代表产品,也已经进入相关III期研究。

 

生物制剂能够精准作用于特定的炎症通路,阻断免疫应答的关键环节。随着越来越多的药企布局,生物制剂或将在COPD领域掀起一场治疗范式的变革。而有望率先冲线的度普利尤单抗,无疑会分得不小的市场份额。

 

参考文献:

1.2022年全球药品销售额TOP100 

 

2.Wang C, Xu J, Yang L, et al. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study): a national cross‐sectional study[J]. Lancet, 2018, 391(10131): 1706‐1717. 

 

3.余娟, 李英莲. 影响COPD及呼吸衰竭预后的相关因素分析[J]. 临床医学进展, 2023, 13(12): 19745-19752. 

 

4.夏蓉,孙鹏,姚欣. 慢性阻塞性肺疾病2型炎症相关研究进展[J]. 中华健康管理学杂志,2023,17(04):311-315.

 

5.Wang ZK, Mo JL, Zhang M, Liao JP. [Epidemiology and hospitalization costs analysis of female inpatients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease in Beijing from 2013 to 2020]. Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2023 Dec 18;55(6):1074-1081. Chinese. 

 

6.伴 2 型炎症特征的慢阻肺病,三联疗效不佳怎么办?靶向生物制剂或有新方法 

Recommended content

Contact us

Address:Room 62, 6th Floor, Building 1, Zone 1, No.186 South 4th Ring West Road , Fengtai District, Beijing

Tel:010-83634390

Address:Address:Room 1704, Building E, Nanotechnology Park, SIP, Suzhou, Jiangsu Province

TONACEA

图片名称

XIEYI Release

图片名称

TONACEA Biotech

图片名称

TONACEA Micro Service

图片名称

©2022 TONACEA(beijing)Technology Development Co., Ltd