买下ADC巨头一年后:辉瑞与它的抗肿瘤王国


作为辉瑞CEO,Albert Bourla似乎没空从失去COVID-19产品红利中黯然神伤。

 

2023年,辉瑞的营收自上个年度的千亿大关,下滑41%至584.96亿美元。而二级市场投资者们的信心,也早在这份成绩单公布前一路下行。去年底,业绩预期调整的节点上,辉瑞股价创下自2014年以来新低。

 

摩根大通分析师认为,在公司核心盈利能力持续不确定的情况下,“不太可能看到股票恢复的明确路径”。这是一针见血的评价。

 

Bourla迫切需要为“宇宙大药厂”找到新的故事,而眼下,它要锚定的机会空间是抗肿瘤。在不久前的肿瘤创新日活动上,辉瑞系统性介绍了自己的新战略。简言之,它的目标是2030年有8个以上重磅抗肿瘤产品。Bourla强调,这是辉瑞公司的头等大事。

 

拉出数据,肿瘤业务确实是许多MNC的心头好,重磅炸弹不计其数。比如,默沙东新晋“药王”Keytruda,去年狂揽250.11亿美元——几乎抵得上半个辉瑞的营收。

 

但辉瑞有什么呢?辉瑞的抗肿瘤产品数量与BMS、罗氏等大户不分伯仲,却也只是数量而已。从营收来说,辉瑞该业务因缺乏爆款一直不温不火,2023年收入仅为116.27亿美元。

 

进入2024年,辉瑞希望破局。新战略把ADC放在重要位置,跟肿瘤免疫、小分子构成辉瑞抗肿瘤王国的三块基石。这种底气,很大程度来自那笔430亿美元的天价收购。2023年3月,辉瑞从一众追求者中胜出,和ADC明星巨头Seagen达成并购协议。一年后,它还在向投资者复述着一个美丽新世界。

 

辉瑞的畅想里,源自Seagen的资产组合每年或将贡献100亿美元。而此前在2024年的财务指引上,辉瑞就预计,这些商业化产品可带来31亿美元收入。

 

不过,外部创新的加持,能在多大程度打消投资者的顾虑,这仍是一个时间才能给出的答案。

 
 
 

 

 
1
内忧外患
 

2023年的辉瑞并不缺乏高光时刻。新产品方面,它共有9个新分子实体获批上市,要知道,FDA去年批准的新药也就50余款。

 

图源:医药魔方
 

然而,当我们把视角转到其他维度,就会发现故事的另一个版本。

 

在接近腰斩的营收表现中,COVID-19疫苗Comirnaty和小分子药物Paxlovid的收入分别锐减至112.2亿美元和12.79亿美元,降幅达到70%和92%。要命的是,虽然大流行快速消退,这些曾经的创收王者依然占辉瑞总收入的21%。

 

诸如抗肿瘤等前景乐观的业务,可以弥补一过性机会的缺口。前提在于,辉瑞有不错的基本盘。可惜,这是一种事与愿违的假设。

 

目前领跑辉瑞抗肿瘤业务的,是全球上市的首个CDK4/6抑制剂Ibrance。2023年,该药以47.53亿美元的销售额,在公司创收单品中排名第四。同比6%的降幅,更预示着这款曾经的突破性疗法的惨淡未来。

 

2015年,Ibrance在美国上市,由此开启独占全球CDK4/6抑制剂市场的新篇。在2018年进入中国之前,辉瑞用3年时间,将Ibrance卖到全球86个国家。

 

某种程度上,关于Ibrance的叙述基调跟Comirnaty、Paxlovid很像,只不过,前者主要是因为竞品的出现而迅速失势的。

 

2017年3月,诺华开发的Kisqali成为FDA批准上市的第二款CDK4/6抑制剂。同年9月,礼来也推出Verzenio,自此,CDK4/6抑制剂三强格局形成。

 

诺华和礼来的产品自2020年开始进入快速放量,以两位数的增幅蚕食辉瑞的版图。而辉瑞看似固若金汤的中国市场,也在同行的入华、本土仿制药的兴起下,被集采、国谈等宏观政策搅动。

 

当2027年Ibrance专利届满,辉瑞面临的压力或将更加严重。除此之外,其他抗肿瘤产品似乎也好不到哪里去。跟Ibrance一样在2027年失去专利保护的前列腺癌产品Xtandi,去年收入下滑了1%;肾癌药物Inlyta的销售增长也略显乏力,专利到期就在明年。

 

2023年辉瑞TOP10产品销售额(亿美元),图源:医麦客
 

尽可能延长产品的商业化生命周期,是MNC面对专利悬崖时的惯用套路。

 

艾伯维就是靠着这一套,构建起了超过20年、2000亿美元的Humira王朝。取而代之的Keytruda,其开发公司默沙东也试图推出更多剂型版本——3月,这家公司为Keytruda其他剂型的临床研究扩大了试验点的范围。

 

辉瑞也未尝没有考虑。近年来,它一直在拓展Ibrance的适用范围,不过没有预期那般顺利。

 

2022年ASCO大会上,辉瑞公布了Ibrance的III期PALOMA-2试验的分析数据。与安慰剂+来曲唑相比,Ibrance+来曲唑一线治疗未能延长患者生命。

 

更早前,Ibrance联合激素疗法Faslodex在III期PALOMA-3试验中也遭遇失败,另外的PALLAS和PENELOPE-B III期试验也未能取得尽人意的结果。

 

种种冲击之下,辉瑞不只是跌出了去年MNC的总营收排行前三,肿瘤业务的单项排名中也下降了1位,位于默沙东、BMS、罗氏、强生、阿斯利康、诺华之后。

 

图源:医药魔方
 

 

 
2
爱上ADC
 

当续命之法不奏效,另起炉灶的策略,就成了所剩无几的选择。

 

辉瑞曾公开表示,公司将计划扩大对业务发展的依赖,通过合作伙伴关系从外部Biotech获得更多药物项目。它希望押注火热的ADC,通过对抗肿瘤业务的补强,减缓甚至逆转整体营收的进一步下滑。

 

去年12月,被备受关注中,辉瑞完成对Seagen的收购。次日,辉瑞还与和铂医药达成全球权益合作,以5300万美元预付款和近期付款,引进后者开发的MSLN ADC新药。根据协议,辉瑞后续还要支付10.5亿美元里程碑金额,以及高个位数到高十位数不等的销售分成。

 

“买买买”确实是高效的。同样在12月,FDA将Padcev与Keytruda联合疗法的加速批准转为完全批准,用于治疗一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。这比PDUFA日期提前了将近5个月。

 

Bourla一直在鼓吹,辉瑞与Seagen的交易价值仍被外界低估。辉瑞不只是收获了“金蛋”,更重要的是买下“下金蛋的鹅”。

 

美国目前批准的12款ADC中,有3款属于Seagen(Adcetris和Padcev年销售额已突破10亿美元),有4款使用了Seagen的ADC技术。

 

获批上市的ADC药物及2023年销售额,图源:药渡
 

NextPat专利数据库检索显示,Seagen拥有超过100件专利族,且专利中要求保护的疾病绝大部分都与肿瘤和癌症相关。

 

2月底的肿瘤创新日活动上,辉瑞表示,随着Seagen的并入,公司将进一步加强ADC药物在肿瘤药物中的开发。它希望,下一代ADC平台将其蛋白质项目和抗体设计能力,与Seagen的ADC技术相结合,瞄准新靶点、改进差异化有效载荷,推出业内最广泛的ADC产品组合。

 

客观来说,Seagen的加盟可以分担辉瑞的研发风险。毕竟,后者在ADC方面的既往失利,多少令外界为其独立开发相关产品感到担忧。

 

辉瑞对ADC的执念由来已久。2009年,辉瑞以680亿美元的价格收购惠氏,Mylotarg正是出自后者之手。不料,由于Mylotarg安全性和获益问题,2010年无奈撤市;2017年,辉瑞又推出Besponsa,同时带着改良版Mylotarg回归,事后证明,它们的商业回报都不及预期。

 

但借助Biotech的创新,也并非高枕无忧。从外部购买ADC资产的巨头,可不止辉瑞一家。可以说,行业的海淘不过是将商业化的厮杀前移。

 

另外,辉瑞也得考虑消化问题。3月,辉瑞表示将叫停Seagen此前正在建设的、占地27万平方英尺的工厂。该工厂原本是Seagen出于降低对CDMO的依赖而投资3.5亿美元打造的,现在,辉瑞决定将相关产能放在其他地方。

 

为了发挥Seagen的优势,辉瑞完成收购后宣布重组,将肿瘤药物的开发和商业化纳入一个独立的部门,由公司前研发主管Chris Boshoff领导。

 

 

 
3
新的启航
 

IQVIA发布的报告预测,肿瘤治疗市场将从2022年的1930亿美元,增长到2027年的3770亿美元,占全球药物总体市场的20%。那辉瑞的位置在哪?

 

Boshoff和Bourla通过肿瘤创新日活动,透露了辉瑞在肿瘤赛道的新动向。未来,辉瑞肿瘤将专注于四种肿瘤类型:泌尿生殖系统癌症、血癌、胸部癌症、乳腺癌,板块收入比例分配依次为35%、25%、20%和10%。

 

 

乳腺癌领域,Seagen的加入带来了靶向HER2的ADC药物维迪西妥单抗(2021年从荣昌生物获得该产品部分海外权益)和TKI产品Tukysa。此外,辉瑞正在开发一种名为Aitrmociclib的CDK4抑制剂,该药已在HR+/HER2-乳腺癌二线治疗中处于III期开发阶段,一线试验计划于今年下半年开始。

 

辉瑞预计,到2030年,乳腺癌在肿瘤总销售中的占比将从2023年的约40%降至约10%。相反,泌尿生殖系统癌症有望成为辉瑞最大的肿瘤学业务,占比35%。

 

Padcev接下来将在分别在顺铂耐受和不耐受的浸润性膀胱癌开展联用研究,相关数据将在2026年和2027年读出。除了Padcev和Keytruda的联合疗法外,维迪西妥单抗也正在与Keytruda进行III期试验,用于HER2+膀胱癌的一线治疗。

 

辉瑞还希望今年晚些时候,对III期talapo -2试验的总生存期数据进行更长时间的随访,将其PARP抑制剂Talzenna和Xtandi的联合治疗扩大到更广泛的前列腺癌人群,同时,计划在今年针对Mevrometostat在转移性去势抵抗性前列腺癌中开展两项III期试验。

 

最近,辉瑞也开始进军血液肿瘤领域。

 

FDA于去年8月批准了靶向BCMA的双特异性药物Elrexfio,用于治疗既往接受过至少4种治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤成年患者。此外,多发性骨髓瘤疗法的多项III期试验正在进行中,包括两项在新诊断患者中进行的试验,一项用于移植后维持治疗,另一项用于不适合移植的患者。而Seagen带来的Adcetris更是一张大名片,自2011年获批上市以来,销售额逐年增长,去年销售同比增长12%至16.50亿美元。

 

至于胸部癌症部分,辉瑞目前没有太多涉及,其正在努力将第三代ALK抑制剂Lorbrena确立为肺癌领域新的标准治疗。同样来自Seagen的整合素β-6定向ADC药物Sigvotatug vedotin,在2-3线未经紫杉醇治疗的非鳞状非小细胞肺癌人群的III期临床试验正在进行,预计在2026年或2027年左右公布结果。

 

整体来说,辉瑞希望其创新癌症药物治疗的患者人数,能从2023年的230万左右增加一倍;至少推出8个肿瘤重磅产品,实现肿瘤业务贡献65%。

 

2023年,辉瑞研发投入超过106亿美元,同比下降6%,而随着Seagen的加入,辉瑞将明年的研发投入资金调整到110亿-120亿美元。

 

 
参考文献:
1、Merck touts new Keytruda version as patent cliff approaches;Seeking Alpha
 

2、“宇宙大药厂”的2023:失去的与挣扎的;同写意

 

3、Pfizer fleshes out oncology strategy, targeting 8 blockbuster cancer drugs by 2030;fiercepharma

 

4、辉瑞收购Seagen后,如何布局肿瘤赛道;大叔快评

 

5、2023年全球制药巨头肿瘤业务排名TOP10;医药魔方

 

6、Pfizer stops buildout of $350M Seagen plant, leaving 120 workers' roles in question;fiercepharma

 

7、ADC遇上“自免一哥”:被抛弃和被拯救的;同写意

 

8、乳腺癌神药CDK4/6:赛道挤满,辉瑞只过了3年好光景;健识局

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