时差综合征药物屡遭FDA拒绝说明了什么?


 

FDA日前拒绝了Vanda Pharmaceuticals的听证会要求。此前FDA对于Vanda的睡眠障碍药物Hetlioz对于时差综合征(jet lag disorder)的sNDA申请给予了拒绝批准的决定,Vanda随后要求对此决定进行听证会,但被FDA拒绝。FDA与Vanda交恶早在2019年Vandz第一次申请Hetlioz针对时差适应症遭拒时就已经开始。

 
 
 
 
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什么是时差综合征

 

时差综合征是一种暂时性的睡眠问题,可能会影响到快速穿越多个时区的任何人。

 

人的身体有自己的内部时钟,称为昼夜节律(circadian rhythms,即生物钟)。它们向身体发出信号,告诉何时保持清醒,何时入睡。时差综合症的发生,是因为人的身体内部时钟与其原来所在的时区同步,而没有调整到所到达的时区。穿越的时区越多,经历时差综合征的可能性就越大。

 

时差综合症可能导致白天疲劳、不适感、注意力难以集中以及胃部问题。虽然症状大多以是暂时的,但它们可能影响度假或商务旅行期间的舒适度。

 

时差综合症的症状可能包括:

 

  • 睡眠问题,如无法入睡或早醒。

  • 白天疲劳。

  • 无法集中注意力或无法表现出正常水平。

  • 便秘或腹泻等肠胃问题。

  • 全身感觉不适。

  • 情绪变化。

 
 
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Hetlioz是什么
 

Hetlioz(有效成分Tasimelteon)是第一个也是目前唯一一个FDA批准的非24小时睡眠-觉醒障碍(non-24-hour sleep–wake disorder,Non-24)和史密斯-马吉尼斯综合征(SMS)夜间睡眠障碍的疗法。FDA 2014年1月31日批准Hetlioz,用于治疗非24小时睡眠-觉醒障碍。但EMA 2014年6月的批准,针对的是全盲的Non-24成年患者。

 

图片来源:Vinmec

 

Non-24是一种严重的慢性疾病,会扰乱人的昼夜节律(生物钟)。Non-24影响了高达70%的完全失明者,无论天生失明还是后天失明。每个人都有一个生物钟,其运行时间略长于24小时。对于视力正常的人来说,它每天都会根据环境光提示进行重置。对于完全失明且无法感知光的人来说,生物钟和睡眠-觉醒周期可能与24小时昼夜周期不同步。因此Non-24患者每天的身体期望睡眠和清醒的时间都会发生变化,从而产生晚上可能醒着而白天想睡觉的时段。

 
 
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Vanda与FDA就Hetlioz的抗争史
 

上文提及,Vanda与FDA的争执早在2019年就已经出现。Hetlioz先是在2014年1月31日被FDA批准用于Non-24,又在2020年12月针对史密斯-马吉尼斯综合征 (SMS)获得FDA批准。但针对时差适应症的sNDA申请在2019年8月收到了FDA的完整回复函。

 

FDA拒绝时差适应症的原因,是对于Vanda的小型研究方式的不认同。Vanda于 2018年5月报告了该研究的数据。这项研究调查了25名从华盛顿特区、旧金山或洛杉矶飞往伦敦并在那里停留三到四天的受试者。Vanda表示,尽管该研究最初的目标是在90名患者中比较Hetlioz与安慰剂的效果,但“由于研究的复杂性”,该研究在获得了25名受试者后停止了继续招募。

 

据Vanda报道,接受Hetlioz治疗的13名患者比接受安慰剂的12名患者睡眠时间长了近三个小时。但FDA却对研究方式和结果不为所动。Vanda在他们的声明中表示,“FDA在完整回复函中声称,这些证明睡眠改善的措施的临床意义并不清晰(unclear clinical significance)”。

 

Vanda对FDA的决定大感困惑,他们宣称,每年有数以百万计的旅行者经历时差反应,而且这些人经常使用“未经批准的疗法,这些疗法既不能解决症状,也不能解决疾病的根本原因,而且往往会带来潜在的危险副作用。” 人们通常可能使用的药物包括非处方褪黑激素(melatonin)助眠剂。褪黑激素是一种由脑下垂体分泌的激素,它对调节人体的生物钟和睡眠-觉醒周期具有重要作用。在许多国家,褪黑激素被作为一种治疗失眠和调整生物钟的自然方法而被广泛使用。

 

自从第一次被拒之后,Vanda多年来一直在向FDA“讨要一个说法”,要求FDA召开听证会,并对FDA针对时差综合征的拒绝提出质疑。然而FDA在2024年3月5日拒绝了Vanda要求自己召开听证会的“不情之请”。除了听证会被拒绝之外,FDA还“拒绝批准”Vanda对Hetlioz的sNDA申请。但根据Vanda的说法,FDA此前已经在私下同意了召开听证会的请求,但未在《联邦公报》上发布通知。

 

Vanda一直在与FDA就该申请进行反复沟通,并于2022年将此事告上法庭,就 Hetlioz sNDA被拒绝的处理方式起诉FDA。去年3月,一名法官做出了对Vanda有利的裁决,要求FDA公布更多细节,说明为何拒绝该申请。FDA指出了试验中使用的终点问题,并表示对于该药物的事实和数据没有争议,重新考虑其sNDA申请不符合公共利益。

 
 
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“临床意义并不清晰”是何罪
 

对于Vanda讨要说法的举动,FDA似乎仍然没有能够给出“拨云见日“的依据来,但根据FDA在2019年完整回复函中的说法,Vanda在Hetlioz针对时差综合征的研究中的“临床意义并不清晰(unclear clinical significance)”,也可以称作临床显著性存疑。

 

临床显著性,是一个相对于统计学显著性的概念。统计学显著性很好界定,就是通过临床数据,相对于基线或者对照组的P-Value确定的。如果得到的P-value小于最初设定的显著性水平α(例如0.05)的话,那么则可以认为临床研究实现了统计学的显著性。然而达到统计学显著性,并不意味着临床意义得到了证明。最近的例子就是FDA在2023年底对默沙东慢性咳嗽药物Gefapixant的拒批。Gefapixant的临床研究实现了主要终点,表现在24小时咳嗽频率降低18.5%(P-value = 0.041),这一点得到了统计显著性的背书。然而FDA的拒绝理由为,“统计显著性本身并不表明检测到的效果是否对应于有临床意义的治疗效果。因此,FDA专家委员会面临的问题不是具有统计学意义,而是这些微小的治疗效果是否具有临床意义”。

 

“临床意义(clinical significance)”,指使用临床相关结果来评估治疗方式的有效性。“具有临床意义”,指那些使患者改善生活质量并使其感觉良好、功能良好的发现。具有临床意义的范围包括那些改善医疗保健、从而改善个人的身体机能、精神状态和参与社会生活的能力的效果。

 

医疗保健中生活质量的改善一词涉及主观和客观两个方面。客观方面涉及性能状态的改善、疾病缓解的持续时间和寿命的延长,而生活质量的主观改善则涉及情绪、态度、身体和社会活动、总体幸福感的改善,以及缓解疼痛、虚弱和不适等令人痛苦的症状。

 

由于统计显著性结果并不一定意味着临床显著性,以及改善个体的生活质量,因此许多结果可能具有统计学意义,但从临床角度来看并不具有临床相关性。因此,临床医生和研究人员应同时重视统计意义和临床意义。

 

统计显著性和临床显著性之间的主要区别在于,临床显著性观察两组或两种治疗方式之间的差异,而统计显著性意味着对结果进行的分析是否存在任何数学的显著性(例如P-value的大小)

 

不同的研究可能具有相似的统计意义,但临床意义可能存在显著差异。例如两种不同的癌症化疗药物的例子。第一项研究估计,使用药物A(比通常的化疗药物便宜)治疗的患者的生存期可延长五年(P = 0.01)且显著性水平α为0.05。第二项研究使用药物B(比通常的化疗药物昂贵)使接受治疗的患者的生存期仅延长五个月(P = 0.01),且显著性水平α也为0.05。在这两种情况下,统计检验都具有显著性(P-value < α)但药物B只使生存期增加了5个月,与增加生存期5年的药物A相比,这在临床上并不显著,而且在成本效益和优越性方面与现有的化疗药物相比也没有明显价值,因此有可能被FDA视为缺乏临床显著性。

 

FDA并没有明确指出Vanda的Hetlioz在针对时差综合征的研究过程中,究竟缺乏临床显著性体现在什么方面?是临床终点的选择问题,还是风险收益比,抑或是研究受试者人数不足。但这个案例再次显示,FDA在监管审批的过程中,除了关注数据的统计分析之外,对于实际的临床意义更为重视。这是Gefapixant被拒之后的又一个鲜活教材。

 

参考文献:

Jet lag disorder. Mayo Clinic. Retrieved on 05. 03. 2024.

 

Al Idrus, A. FDA snubs jet lag filing for Vanda's sleep disorder med Hetlioz. Fierce Biotech. 19. 08. 2019.

 

Kansteiner, F. Vanda's jet-lag approval hopes for Hetlioz quashed with FDA hearing rejection. Fierce Pharma. 05. 03. 2024.

 

DeGroot, L. FDA denies hearing to Vanda on jet lag indication for sleep disorder drug. Endponits News. 05. 03. 2024.

 

Sharma, H. Statistical significance or clinical significance? A researcher's dilemma for appropriate interpretation of research results. Saudi J Anaesth. 2021 Oct-Dec; 15(4): 431–434.

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