ADC,停不下来


 

一个多世纪前,被公认为化疗开创者的诺贝尔奖获得主Paul Ehrlich,首次提出开发“魔法子弹”的理论,这种“魔法子弹”能够精确靶向病变组织,同时保护正常的健康组织。
 
在该概念的基础上,近年来,研究人员把工作重点聚焦ADC。ADC是治疗工程学的一大进步,将抗体、连接子和有效载荷设计成单个分子,可传送至特定靶点。
 

 
经过几十年的技术迭代和学习,业界对这些复杂的分子有了更深入的认识。现在,ADC正进入自己的黄金时代。无论是看融资、交易的热闹程度,还是观察活动上人们讨论的话题,ADC都属于当之无愧的焦点。
 
例如,刚落幕的AACR会议,对外披露的ADC研究超过100项,尚无产品问世的双抗ADC赛道,也涌现了一大批潜力选手,包括信达生物、橙帆医药、康宁杰瑞等本土Biotech。
 
可我们同样需要直视,很多资产尚处于早期开发阶段。当所有参与者期待从ADC这波红利中分一杯羹,一个注定的事实却是,只有少数幸运儿才能胜出——看看过去的PD-1药物就知道了。曾几何时,PD-1几乎成为创新和机会的代名词,撑起港股众多药企的市值。结果靴子落地,一地鸡毛。
 
表面的热度,还得回落到切实的技术执行上。如果科学意味着大胆假设、小心求证,那么开发ADC的过程概莫能外。想把握成功,从靶点、抗体、连接子到有效载荷,每个环节都至关重要。
 
 
 
 
 
1
被疯抢的ADC
 
尽管生物技术领域的融资环境持续低迷,但这并不适用于ADC。眼下,ADC的消息层出不穷,发展有目共睹。
 
最近一笔大额募资主角,是一家管线进入I期的初创公司TORL BioTherapeutics,4月10日完成了1.58亿美元超额认购,参与者包括BMS等现有股东。至此,TORL的累计融资额达到3.5亿美元。
 
这股MNC投身其中的追逐热潮,可以回溯到去年。一项统计数据显示,从许可协议到合作与收购,制药行业在去年总共达成了76宗ADC交易。Bioprocess Online梳理发现,平均下来,2023年ADC领域平均每月约有6笔交易。其中,10月最繁忙(11笔)。
 

 
类型上,许可协议占了大多数(37宗),其次是合作与伙伴关系(23宗)、收购(10宗)以及其他兼并、资产购买和开发协议(6宗)
 
收购只占去年76宗交易数量的13%,但却贡献了该领域金额的大部分(约540亿美元),随后才是是合作(约360亿美元)和许可交易约270亿美元)。聚焦个案,辉瑞以430亿美元收购Seagen是最大的一笔交易。而第二大交易,是默沙东与第一三共的合作,总额165亿美元。
 

 
2023年的大多数交易,都集中在技术平台上,例如连接子和共轭技术。
 
在披露了靶点和技术的案例中,约有28%特别关注连接子。虽然许多交易没有公开披露或指定治疗靶点,但那些可查询到的数据显示,HER3、HER2、Claudin18.2、Trop2和Nectin-4是最受欢迎的靶点。
 
这些靶点及其预期适应症非常分散:有些用于卵巢癌、子宫内膜癌,有些则更多用于乳腺癌、肺癌——几乎涵盖癌症的不同亚型。业内人士认为,多点开花的特点,会进一步延续到今年的交易中。
 
1月,强生打响了新年ADC并购第一枪,宣布斥资约20亿美元买下Ambrx
 
这项交易在两个月后完成,Ambrx储备的ADC项目也并入强生旗下,进展最快的ARX788靶向HER2,拟用于乳腺癌。此外,Ambrx表示,ARX517是临床开发中唯一针对前列腺癌PSMA的ADC。合作项目中,该公司披露的ARX305也是当前唯一的CD70 ADC项目。
 
进入4月,一度错过Seagen的默沙东,以2.08亿美元收购了2020年成立的Abceutics。这家Biotech并未披露具体管线,而是开发了“有效负载结合选择性增强剂”(PBSE),来降低ADC项目的副作用,提升疗效。
 
业内人士相信,2024年ADC行业的并购等交易热度仍会继续保持,“如果你是一家大型制药公司,你不可能不在寻找ADC”。同样的,Biotech之间也有望引来深度融合。
 
来自丹麦的Genmab与中国背景的普方生物,就是这样的组合。上周,市值不到200亿美元的Genmab,以18亿美元全现金交易的方式收购普方生物
 
普方生物核心资产Rina-S是一种FRα靶向ADC,目前正处于II期临床阶段,用于治疗卵巢癌和其他FRα表达的实体瘤。而双方预期,新型ADC技术平台与抗体平台协同,将可能创造新的竞争机会。
 
Evaluate近期发布的报告预计,到2028年,ADC市场将达到近300亿美元。除了已经商业化的产品外,临床阶段项目也是一大增长动力。
 
 
另一家市场调研公司DeciBio,从40多名MNC高管那里得到了2024年的行业展望。调查表明,今年临床阶段ADC将会增加,17.5%的受访者态度十分乐观,预计5到10个ADC项目获批开展研究。
 
不过,尽管超过一半(67.5%)的受访者表示,他们的公司今年可能会启动至少一项ADC临床试验,但回答可能向FDA提交至少一项ADC上市申请的占比只有35%。似乎受到FDA加速批准制度改革的影响,大多数受访者(62.5%)表示,不太可能为其项目申请该路径。
 
这些情况表明,ADC仍会是2024年制药产业的关键词,但商业产品层面的突破,恐怕还需要玩家们的更多探索。
 
 
2
“上岸”四要素
 
在业界成功开发出首批获批ADC(Adcedtris、Kadcyla、Mylotarg和Besponsa)的开创性工作之后,2019年至2022年期间,FDA共批准了8种ADC,还有更多颇具前景的ADC处于后期临床开发阶段。
 

 
如果将免疫毒素排除在外,目前,总共有12种ADC获得批准,它们代表了利用各种有效载荷机制和不同药效治疗血液瘤、实体瘤方面的进步。
 
药效较强的DNA损伤剂,如PBD二聚体,在CD22、CD33和CD19的血液瘤中取得了成功;而药效稍弱的微管抑制剂,则实现了靶向CD30、BCMA和CD79b血液瘤,以及HER2、TF、Nectin-4、FR⍺实体瘤的突破;效力相对较低的拓扑异构酶I抑制剂,面对HER2、TROP2实体瘤亦获得批准。
 

 
尽管如此,在多种有效载荷机制中,ADC的失败率仍然很高,尤其是像auristatin、maytansinoid和PBD二聚体等较为成熟的有效载荷类别。新生的喜树碱类有效载荷前景广阔,目前,已有Enhertu和Trodelvy两种ADC获批,停产项目也很少。
 
ADC失败的原因可能各不相同,不过大多数情况下,涉及的因素要么最终会导致在正常组织上的引起靶点毒性,要么尽管达到有效载荷的最大耐受剂量(MTD)却仍缺乏疗效。
 
提高成功可能性,在于为每个ADC组成部分选择和组合正确的设计标准,从而在MTD时为患者带来有意义的获益。靶点、抗体、连接子、共轭方法和有效载荷都需要考虑和优化。
 

 
01
靶点
 
在考虑靶点时,研究人员需要关注靶点表达谱和靶点生物学特性,这将决定如何选择抗体结合特性以及有效载荷的效力和作用机制。
 
考虑到肿瘤特异性靶点很少见,了解靶点在正常组织中的普遍性和分布,就显得非常重要。正常组织的高表达量,可能决定了需要较低效力的有效载荷。同样,如果靶点在正常组织中的表达存在问题,就算是亲和力最高的抗体也可能并非最佳候选。
 
有目共睹,明星靶点具有高度竞争性。针对HER2、FR⍺等选项,有数十种ADC处于不同的临床前和临床开发阶段。如果采用正确的技术和设计,这些类型的靶点仍有可能发挥作用;但是,随着研究人员继续研究难以治疗的癌症,我们可能需要探索那些目前验证较少的靶点。

 

02
抗体
 
 
在ADC开发过程中,研究人员往往没有充分关注抗体,使用的抗体多是从那些失败的纯抗体项目而来。这种将失败的抗体重新用作ADC成分的策略,可能不会产生最佳结果。
 
虽然全新的选择需要投入更多的时间和资源,但努力发现和开发具有更强结合、内吞和有效载荷递送特性的抗体,将有助于提高ADC成功的可能性。例如,双特异性策略,这已被证明能以独特的方式与靶点结合,从而提高内吞和特异性,并降低抗肿瘤活性所需的靶点表达阈值。
 
03
连接子/共轭
 
对于ADC,研究人员应聚焦选择与有效载荷的效力、溶解度、代谢和作用机制相匹配的连接子和共轭方法。使用经过验证的肽可切割连接子,通常是一个好的开始,因为超过一半的已批准ADC都采用了这种技术。
 
通过内源性半胱氨酸或赖氨酸残基进行随机共轭,仍然是黄金标准。FDA批准的所有12种ADC都采用了这种技术。十多年来,研究人员一直致力于开发高度稳定的位点特异性共轭方法,但目前,尚无一种使用这些技术的ADC进入市场。
 
总的来说,研究人员应根据有效载荷的特性,以及靶点、抗体或治疗适应症的其他需求,逐一开发新型连接体。

 

04
有效载荷
 
迄今为止的研究表明,在不考虑靶点或肿瘤生物学特性的情况下,将广泛使用的有效载荷应用于抗体,不太可能产生成功的ADC。大量使用auristatin和maytansinoid有效载荷的ADC项目被终止就是例证。
 

 
起初,Adcetris(一种auristatin有效载荷)和Kaydcyla(一种maytansinoid有效载荷)取得了成功,于是这些有效载荷在众多ADC项目中被广泛使用。但由于没有过多考虑靶点生物学、肿瘤生物学或抗体特性,很多管线半路被叫停。
 
除去已有的和新出现的ADC有效载荷类别,研究人员还应考虑开发新型有效载荷,以应用于ADC。这种方法,有可能为疾病和靶点生物学与有效载荷机制的匹配提供更多机会。
 
综合考虑,ADC的开发非常复杂,通过多种机制发挥治疗和毒性作用。
 
对任何一种ADC成分——包括靶点、抗体、连接子、共轭物或有效载荷——采用一刀切的解决方案,都可能导致ADC无法为患者带来切实益处。为提高成功的可能性,ADC开发需要一种设计理念,以满足靶点、抗体、连接子、共轭和有效载荷评估方面的广泛需求。
 
通常,这依赖一个技术工具箱,以便仔细选择和调整每个ADC设计特征。而平台型药企,或许是接下来产业变革中的关键角色之一。
 
 
参考文献:
1.2023 ADC Roundup: A Year Of Collaboration And Licensing Deals;Bioprocess Online

 

2.TORL Targets Hot ADC Space with Oversubscribed $158M Series B-2;BioSpace

 

3.Antibody Drug Conjugates Report;Evaluate

 

4.The Industry's Positive Outlook For ADCs In 2024;Bioprocess Online

 

5.4 Focus Areas To Expand The Success Of Antibody-Drug Conjugates;Bioprocess Online

 

Recommended content

Contact us

Address:Room 62, 6th Floor, Building 1, Zone 1, No.186 South 4th Ring West Road , Fengtai District, Beijing

Tel:010-83634390

Address:Address:Room 1704, Building E, Nanotechnology Park, SIP, Suzhou, Jiangsu Province

TONACEA

图片名称

XIEYI Release

图片名称

TONACEA Biotech

图片名称

TONACEA Micro Service

图片名称

©2022 TONACEA(beijing)Technology Development Co., Ltd