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ADC，停不下来

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2024-04-15 08:24

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一个多世纪前，被公认为化疗开创者的诺贝尔奖获得主Paul Ehrlich，首次提出开发“魔法子弹”的理论，这种“魔法子弹”能够精确靶向病变组织，同时保护正常的健康组织。

在该概念的基础上，近年来，研究人员把工作重点聚焦ADC。ADC是治疗工程学的一大进步，将抗体、连接子和有效载荷设计成单个分子，可传送至特定靶点。

经过几十年的技术迭代和学习，业界对这些复杂的分子有了更深入的认识。现在，ADC正进入自己的黄金时代。无论是看融资、交易的热闹程度，还是观察活动上人们讨论的话题，ADC都属于当之无愧的焦点。

例如，刚落幕的AACR会议，对外披露的ADC研究超过100项，尚无产品问世的双抗ADC赛道，也涌现了一大批潜力选手，包括信达生物、橙帆医药、康宁杰瑞等本土Biotech。

可我们同样需要直视，很多资产尚处于早期开发阶段。当所有参与者期待从ADC这波红利中分一杯羹，一个注定的事实却是，只有少数幸运儿才能胜出——看看过去的PD-1药物就知道了。曾几何时，PD-1几乎成为创新和机会的代名词，撑起港股众多药企的市值。结果靴子落地，一地鸡毛。

表面的热度，还得回落到切实的技术执行上。如果科学意味着大胆假设、小心求证，那么开发ADC的过程概莫能外。想把握成功，从靶点、抗体、连接子到有效载荷，每个环节都至关重要。

被疯抢的ADC

尽管生物技术领域的融资环境持续低迷，但这并不适用于ADC。眼下，ADC的消息层出不穷，发展有目共睹。

最近一笔大额募资主角，是一家管线进入I期的初创公司TORL BioTherapeutics，4月10日完成了1.58亿美元超额认购，参与者包括BMS等现有股东。至此，TORL的累计融资额达到3.5亿美元。

这股MNC投身其中的追逐热潮，可以回溯到去年。一项统计数据显示，从许可协议到合作与收购，制药行业在去年总共达成了76宗ADC交易。Bioprocess Online梳理发现，平均下来，2023年ADC领域平均每月约有6笔交易。其中，10月最繁忙（11笔）。

类型上，许可协议占了大多数（37宗），其次是合作与伙伴关系（23宗）、收购（10宗）以及其他兼并、资产购买和开发协议（6宗）。

收购只占去年76宗交易数量的13%，但却贡献了该领域金额的大部分（约540亿美元），随后才是是合作（约360亿美元）和许可交易（约270亿美元）。聚焦个案，辉瑞以430亿美元收购Seagen是最大的一笔交易。而第二大交易，是默沙东与第一三共的合作，总额165亿美元。

2023年的大多数交易，都集中在技术平台上，例如连接子和共轭技术。

在披露了靶点和技术的案例中，约有28%特别关注连接子。虽然许多交易没有公开披露或指定治疗靶点，但那些可查询到的数据显示，HER3、HER2、Claudin18.2、Trop2和Nectin-4是最受欢迎的靶点。

这些靶点及其预期适应症非常分散：有些用于卵巢癌、子宫内膜癌，有些则更多用于乳腺癌、肺癌——几乎涵盖癌症的不同亚型。业内人士认为，多点开花的特点，会进一步延续到今年的交易中。

1月，强生打响了新年ADC并购第一枪，宣布斥资约20亿美元买下Ambrx。

这项交易在两个月后完成，Ambrx储备的ADC项目也并入强生旗下，进展最快的ARX788靶向HER2，拟用于乳腺癌。此外，Ambrx表示，ARX517是临床开发中唯一针对前列腺癌PSMA的ADC。合作项目中，该公司披露的ARX305也是当前唯一的CD70 ADC项目。

进入4月，一度错过Seagen的默沙东，以2.08亿美元收购了2020年成立的Abceutics。这家Biotech并未披露具体管线，而是开发了“有效负载结合选择性增强剂” （PBSE），来降低ADC项目的副作用，提升疗效。

业内人士相信，2024年ADC行业的并购等交易热度仍会继续保持，“如果你是一家大型制药公司，你不可能不在寻找ADC”。同样的，Biotech之间也有望引来深度融合。

来自丹麦的Genmab与中国背景的普方生物，就是这样的组合。上周，市值不到200亿美元的Genmab，以18亿美元全现金交易的方式收购普方生物。

普方生物核心资产Rina-S是一种FRα靶向ADC，目前正处于II期临床阶段，用于治疗卵巢癌和其他FRα表达的实体瘤。而双方预期，新型ADC技术平台与抗体平台协同，将可能创造新的竞争机会。

Evaluate近期发布的报告预计，到2028年，ADC市场将达到近300亿美元。除了已经商业化的产品外，临床阶段项目也是一大增长动力。

另一家市场调研公司DeciBio，从40多名MNC高管那里得到了2024年的行业展望。调查表明，今年临床阶段ADC将会增加，17.5%的受访者态度十分乐观，预计5到10个ADC项目获批开展研究。

不过，尽管超过一半（67.5%）的受访者表示，他们的公司今年可能会启动至少一项ADC临床试验，但回答可能向FDA提交至少一项ADC上市申请的占比只有35%。似乎受到FDA加速批准制度改革的影响，大多数受访者（62.5%）表示，不太可能为其项目申请该路径。

这些情况表明，ADC仍会是2024年制药产业的关键词，但商业产品层面的突破，恐怕还需要玩家们的更多探索。

“上岸”四要素

在业界成功开发出首批获批ADC （Adcedtris、Kadcyla、Mylotarg和Besponsa）的开创性工作之后，2019年至2022年期间，FDA共批准了8种ADC，还有更多颇具前景的ADC处于后期临床开发阶段。

如果将免疫毒素排除在外，目前，总共有12种ADC获得批准，它们代表了利用各种有效载荷机制和不同药效治疗血液瘤、实体瘤方面的进步。

药效较强的DNA损伤剂，如PBD二聚体，在CD22、CD33和CD19的血液瘤中取得了成功；而药效稍弱的微管抑制剂，则实现了靶向CD30、BCMA和CD79b血液瘤，以及HER2、TF、Nectin-4、FR⍺实体瘤的突破；效力相对较低的拓扑异构酶I抑制剂，面对HER2、TROP2实体瘤亦获得批准。

尽管如此，在多种有效载荷机制中，ADC的失败率仍然很高，尤其是像auristatin、maytansinoid和PBD二聚体等较为成熟的有效载荷类别。新生的喜树碱类有效载荷前景广阔，目前，已有Enhertu和Trodelvy两种ADC获批，停产项目也很少。

ADC失败的原因可能各不相同，不过大多数情况下，涉及的因素要么最终会导致在正常组织上的引起靶点毒性，要么尽管达到有效载荷的最大耐受剂量（MTD）却仍缺乏疗效。

提高成功可能性，在于为每个ADC组成部分选择和组合正确的设计标准，从而在MTD时为患者带来有意义的获益。靶点、抗体、连接子、共轭方法和有效载荷都需要考虑和优化。

靶点

在考虑靶点时，研究人员需要关注靶点表达谱和靶点生物学特性，这将决定如何选择抗体结合特性以及有效载荷的效力和作用机制。

考虑到肿瘤特异性靶点很少见，了解靶点在正常组织中的普遍性和分布，就显得非常重要。正常组织的高表达量，可能决定了需要较低效力的有效载荷。同样，如果靶点在正常组织中的表达存在问题，就算是亲和力最高的抗体也可能并非最佳候选。

有目共睹，明星靶点具有高度竞争性。针对HER2、FR⍺等选项，有数十种ADC处于不同的临床前和临床开发阶段。如果采用正确的技术和设计，这些类型的靶点仍有可能发挥作用；但是，随着研究人员继续研究难以治疗的癌症，我们可能需要探索那些目前验证较少的靶点。

抗体

在ADC开发过程中，研究人员往往没有充分关注抗体，使用的抗体多是从那些失败的纯抗体项目而来。这种将失败的抗体重新用作ADC成分的策略，可能不会产生最佳结果。

虽然全新的选择需要投入更多的时间和资源，但努力发现和开发具有更强结合、内吞和有效载荷递送特性的抗体，将有助于提高ADC成功的可能性。例如，双特异性策略，这已被证明能以独特的方式与靶点结合，从而提高内吞和特异性，并降低抗肿瘤活性所需的靶点表达阈值。

连接子/共轭

对于ADC，研究人员应聚焦选择与有效载荷的效力、溶解度、代谢和作用机制相匹配的连接子和共轭方法。使用经过验证的肽可切割连接子，通常是一个好的开始，因为超过一半的已批准ADC都采用了这种技术。

通过内源性半胱氨酸或赖氨酸残基进行随机共轭，仍然是黄金标准。FDA批准的所有12种ADC都采用了这种技术。十多年来，研究人员一直致力于开发高度稳定的位点特异性共轭方法，但目前，尚无一种使用这些技术的ADC进入市场。

总的来说，研究人员应根据有效载荷的特性，以及靶点、抗体或治疗适应症的其他需求，逐一开发新型连接体。

有效载荷

迄今为止的研究表明，在不考虑靶点或肿瘤生物学特性的情况下，将广泛使用的有效载荷应用于抗体，不太可能产生成功的ADC。大量使用auristatin和maytansinoid有效载荷的ADC项目被终止就是例证。

起初，Adcetris （一种auristatin有效载荷）和Kaydcyla （一种maytansinoid有效载荷）取得了成功，于是这些有效载荷在众多ADC项目中被广泛使用。但由于没有过多考虑靶点生物学、肿瘤生物学或抗体特性，很多管线半路被叫停。

除去已有的和新出现的ADC有效载荷类别，研究人员还应考虑开发新型有效载荷，以应用于ADC。这种方法，有可能为疾病和靶点生物学与有效载荷机制的匹配提供更多机会。

综合考虑，ADC的开发非常复杂，通过多种机制发挥治疗和毒性作用。

对任何一种ADC成分——包括靶点、抗体、连接子、共轭物或有效载荷——采用一刀切的解决方案，都可能导致ADC无法为患者带来切实益处。为提高成功的可能性，ADC开发需要一种设计理念，以满足靶点、抗体、连接子、共轭和有效载荷评估方面的广泛需求。

通常，这依赖一个技术工具箱，以便仔细选择和调整每个ADC设计特征。而平台型药企，或许是接下来产业变革中的关键角色之一。

参考文献：

1.2023 ADC Roundup: A Year Of Collaboration And Licensing Deals；Bioprocess Online

2.TORL Targets Hot ADC Space with Oversubscribed $158M Series B-2；BioSpace

3.Antibody Drug Conjugates Report；Evaluate

4.The Industry's Positive Outlook For ADCs In 2024；Bioprocess Online

5.4 Focus Areas To Expand The Success Of Antibody-Drug Conjugates；Bioprocess Online

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