Enhertu的划时代获批,撒豆成兵的全肿瘤疗法


英雄不问出身,但是肿瘤治疗需要了解病灶。

 

不问心肝脾肺肾地统一打击癌细胞,Enhertu的获批成就了肿瘤学产品开发历史的划时代事件,成为首个获得FDA批准的全肿瘤(Pan-turmor)ADC疗法。

 
 
 
 
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Tumor-agnostic疗法

 

全肿瘤疗法,亦称Tumour-agnostic therapy(肿瘤不特异性疗法),有着“君子不器”的风骨,即肿瘤产品不一城一池地针对某种特定类型的癌症,而是可以高屋建瓴地用来治疗各种类型的癌症,无论癌症的组织学或体内位置如何。这种疗法针对癌症特定的基因组驱动因子或分子改变,而这些因素正是导致癌症生长和扩散的背后推手。它们属于个性化医学的一个分支,被称为精准肿瘤学。这种方法利用基因组分析(对人类遗传物质的实验室分析)来识别患者的生物标志物(biomarker)信息,并协助确定个体化的治疗方案。

 

在精准医学日新月异的时代,Tumour-agnostic疗法已成为一种革命性的癌症治疗新方法,它标志着临床管理中一个重要的新范例。肿瘤基因组特征取代了组织学,为治疗决策提供关键信息。

 

Tumor-agnostic疗法的核心驱动在于使用生物标志物(biomarker)。肿瘤的生物标志物是指在肿瘤发生、发展或治疗过程中,体内可以检测到的特定分子、基因、蛋白质或其他生物学特征。这些标志物可以用于诊断、预测疾病进展、评估治疗反应以及指导个性化治疗方案的制定。生物标志物的类型和特征因肿瘤类型、病理生理状态以及个体差异而异,与癌症进展风险(预后)或对特定治疗的反应(预测)相关。

 

图片来源:Ars Technica

 

肿瘤微卫星不稳定性 (MSI) 和 DNA 错配修复缺陷 (dMMR) 是常见的肿瘤生物标志物,经常同时出现。dMMR 生物标志物根据 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2 4 个基因的突变或甲基化状态指示肿瘤的 DNA 错配修复 (MMR) 系统是否存在缺陷。随着对肿瘤生物学的更好理解,在Enhertu 2024年的获批之前,已有五种分子生物标志物获得 FDA 的tumor-agnostic批准(表1)

 

▪ 错配修复缺陷(dMMR)或高微卫星不稳定性(MSI)癌症
▪ 肿瘤突变负荷高(TMB-H)癌症 (每兆碱基≥10 个突变;mut/Mb)
▪ NTRK 融合阳性癌症
▪ RET 融合阳性癌症
▪ 除结直肠癌以外的 BRAFV600E 突变癌症
 

表1. Enhertu之前FDA批准的tumor-agnostic疗法生物标志物

 

在 AACR (美国肿瘤研究协会)的GENIE 项目中,有4912 个样本含有 BRAFV600E 突变(2.9%),410 个样本含有 NTRK 融合(占所有样本的 0.24%,占结构变异分析样本的 1.6%),396 个样本含有 RET 融合(占所有样本的 0.26%,占结构变异的 1.5%)。此外,25527 个样本(15.2%)被归类为具有高TMB特征(图1)。AACR GENIE 中没有关于 dMMR/MSI 的数据,但其他研究表明其患病率约为 3%。

 

图1. 常见恶性肿瘤中tumor-agnostic生物标志物出现的频率。(图片来源:Clin Cancer Res)

 

生物标志物与特定的临床终点之间可能存在相关性,这种假设成为了FDA加速批准策略的基石。FDA允许使用生物标志物作为替代终点(surrogate endpoint)决定加速批准的授予。生物标志物的优点是它们可以更快地确定临床终点的治疗效果。但需要注意的是,在某些案例中,以生物标志物为基础的结果可能最终无法产生临床益处,因此加速批准撤回的情况也是屡见不鲜。人们对于生物标志物和临床效益之间的确切关联仍然需要深入研究。

 
 
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Tumor-agnostic获批疗法

 

2017 年 5 月,默沙东PD-1 抑制剂 pembrolizumab(Keytruda)成为首个获批的tumor-agnostic疗法,成为精准医学史上的分水岭。2017年FDA 加速批准pembrolizumab用于治疗患有不可切除或转移性、微卫星不稳定性高 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dMMR) 实体瘤的成人和儿童患者。2020 年,pembrolizumab 还获得批准用于治疗肿瘤突变负荷高 (TMB-H) 癌症。自从2014年针对晚期黑色素瘤首次获批以来,pembrolizumab已经获得了FDA总计47次批准(包括从加速批转转为全面批准,且并非每一次批准均针对tumor-agnostic生物标志物)

 

图片来源:Merck & Co.

 

拜耳的Larotrectinib(Vitrakvi)是一种原肌球蛋白受体激酶 (TRK) 抑制剂,是第二种进入市场的tumor-agnostic疗法。该药物于 2018 年 11 月获得 FDA 批准,用于治疗具有神经营养性酪氨酸/原肌球蛋白受体激酶 (NTRK) 基因融合的实体瘤。

 

图片来源:Bayer

 

第三款tumor-agnostic疗法是Roche/Chugai的TRK 抑制剂 entrectinib(Rozlytrek),于 2019 年 6 月获得日本厚生劳动省的监管批准,用于治疗 NTRK 融合阳性晚期复发实体瘤的成人和儿童患者。2019年8月,entrectinib被FDA批准用于同一患者群体(治疗后病情进展或没有令人满意的替代疗法的NTRK基因融合实体瘤患者)。除了tumor-agnostic批准之外,entrectinib 还获得 FDA 批准用于治疗 ROS1 阳性转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)

 

图片来源:Everyone.org

 

其它获得FDA批准的tumor-agnostic疗法还包括:

 

▪ Dostarlimab 用于 dMMR/MSI-H 癌症 (2021年)
▪ Dabrafenib/trametinib治疗不可切除或转移性 BRAF V600E 突变癌症 (2022年)
▪ Selpercatinib 用于治疗 RET 融合阳性癌症 (2022年)
 
 
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Enhertu获批的历史意义

 

第一三共与阿斯利康共同开发的Enhertu的获批成为了tumor-agnostic疗法开发历史中一件具有划时代意义的事件。它成为了第一款获得FDA批准的tumor-agnostic抗体药物偶联物(ADC),针对任何患有晚期 HER2 阳性癌症的患者,而无论肿瘤位于体内的哪个部位。

 

图片来源:Enhertu.com

 

除了成为第一款tumor-agnostic ADC药物之外,Enhertu也是第一个针对HER2(人类表皮生长因子受体2)的tumor-agnostic 靶向疗法。Enhertu 此前已获得四个适应症批准,用于治疗某些类型的 HER2 阳性乳腺癌、肺癌和胃肠道癌症。还有许多其他表达 HER2 的肿瘤,但目前还没有批准的 HER2 靶向疗法,而且其中许多很难治疗。FDA此次新批准将Enhertu的适应症扩展到过度表达HER2的肿瘤,诸如卵巢癌、膀胱癌、宫颈癌和子宫内膜癌。

 

英雄不问出身太单薄,但很多英雄的出身就是单薄的。2019年第一三共与阿斯利康达成共同开发Enhertu的协议时,很多人对其在HER2过度表达的乳腺癌以外领域的疗效保持怀疑态度。他们认为需要确保某种生物学特征在不同类型的肿瘤中都有相似的重要性或影响,才能认为这个生物学因素在肿瘤治疗中是具有普遍意义的。虽然tumor-agnostic疗法在2019年已经给出了成功案例,但HER2肿瘤领域尚是空白。在经过反复论证之后,两家公司决定开展一项DESTINY-Pantumor02 临床试验,收集Enhertu 在对现有疗法无反应的多种 HER2 阳性肿瘤患者中的数据。

 

最终结果表明:51% 的研究参与者的肿瘤缩小,中位缓解持续时间为 19.4 个月。最终Enhertu修得正果,在2024年4月5日获得了FDA的加速批准,成为历史首款获批的tumor-agnostic ADC疗法。参与DESTINY-PanTumor02 II 期试验的实体瘤研究包括胆道、膀胱、宫颈、子宫内膜、卵巢、胰腺或其他肿瘤。基于这些结果, Enhertu已被纳入《NCCN 肿瘤学临床实践指南》(NCCNGuidelines),作为多发性转移性肿瘤的治疗选择。

 

FDA的这次批准将推动针对其它广泛表达的表位(例如 TROP2、Nectin-4)的 ADC开发,并且将在整个 HER2+ 实体瘤领域产生关键影响,提高 HER2 表达不太常见的肿瘤(如黑色素瘤、肝细胞癌和头颈癌)的 HER2 检测和治疗率,会提高人们对在乳腺癌以外的更广泛肿瘤类型中进行 HER2 检测重要性的认识。在乳腺癌中,HER2 检测已成为常见做法。

 
 
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Tumor-agnostic疗法开发的市场意义
 

Tumor-agnostic疗法开发的商业价值,从pembrolizumab身上最好地得到体现。它背后的Keytruda,已经成为了2023年的全球药王,实现了超过250亿美元的全球销售额,是一款典型的PIP (Pipeline-in-a-Pill,自带管线药物)代表。Keytruda单在2023年就获得了FDA的8个适应症批准,从非小细胞肺癌到尿路上皮癌再到晚期膀胱癌。从2014年9月4日首次针对晚期黑色素瘤获批以来,Keytruda获得了47次FDA针对不同适应症的批准(包括加速批准后的常规批准)

 
 

Leerink Partners 分析师推测,tumor-agnostic适应症可能会给 Enhertu 2030 年的收入增加约 14 亿美元,其中 5.9 亿美元来自结直肠癌,8.07 亿美元来自 DESTINY-PanTumor02 试验的适应症(胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌等)。Enhertu 2023 年销售额达 31 亿美元,较上一年的 16 亿美元大幅增长。GlobalData 分析师预测其销售额将继续飙升,到 2030 年将达到 136 亿美元。

 

开发tumor-agnostic疗法对肿瘤学产品的商业开发的重要性体现在以下几个方面:

 

▪ 更广泛的患者群体:传统上,癌症治疗方法通常针对特定类型的肿瘤,而tumor-agnostic疗法则不受特定肿瘤类型的限制。这意味着一个有效的tumor-agnostic疗法可以用于多种癌症类型的患者,从而扩大了潜在的市场和受益人群。

 

▪ 个性化医疗趋势:随着个性化医疗的发展,越来越多的治疗方法朝着基于个体患者的特定病理学特征而非肿瘤类型的方向发展。Tumor-agnostic疗法符合这一趋势,因为它们基于肿瘤的生物学特征而非特定的组织类型进行治疗。

 

▪ 减少临床试验成本和时间:传统上,针对特定肿瘤类型的药物研发需要进行大量的临床试验,耗费大量时间和资金。开发tumor-agnostic疗法将减少这种压力,因为这些疗法不受特定肿瘤类型的限制,可以更快地进行临床试验和获得批准。

 

▪ 市场竞争优势:由于tumor-agnostic疗法可以适用于多种癌症类型,因此具有更广泛的市场竞争优势。这意味着在这个领域取得突破的公司可能会获得更大的市场份额和更稳定的收入流。

 
参考文献:
1.Boyiadzis, M. M. et al. Significance and implications of FDA approval of pembrolizumab for biomarker-defined disease. Journal for ImmunoTherapy for Cancer. 2018; 6:35. https://doi.org/10.1186/s40425-018-0342-x

 

2.Gouda, M. A. et al. Tumor-Agnostic Precision Medicine from the AACR GENIE Database: Clinical Implications. Clin Cancer Res. 2023 Aug 1; 29(15): 2753–2760.

 

3.Keytruda FDA Approval History. Drugs.com. 16. 01. 2024.

 

4.Looney, A.-M. et al. Tumour-agnostic therapies. Nature Reviews Drug Discovery 19, 383-384 (2020)

 

5.Enhertu approved in the US as first tumour-agnostic HER2-directed therapy for previously treated patients with metastatic HER2-positive solid tumours. AstraZeneca Press Release. 06. 04. 2024.

 

6.Feuerstein, A. The inside story of Enhertu’s pan-tumor approval. STAT. 11. 04. 2024.

 

7.FDA approval makes Enhertu an option for multiple tumour indications. Clinical Trials Arena. 11. 04. 2024.

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