MNC、Biotech杀入自免赛道,诺华“新战略”能否招架?


 

如果说当前的治疗市场哪最火热,除了肿瘤之外,大概再无其他能出自身免疫疾病之右

 

根据统计,去年20家跨国药企进行的22笔并购中,5项涉及自免领域;论金额,也正是安进对专注于自免等疾病的Horizon的278亿美元交易,创下医药赛道年度最大规模收购记录。

 

这股潮流也蔓延到今年。上半年尚未结束,赛诺菲、默沙东都已披露了最新的收购案,涉足自免创新产品。而把视线拉长,便可以看到2023年越发活跃的自免市场:“药王”Humira正面临本土市场生物仿制药冲击,细分巨头诺华则试图借助适应症扩容,捍卫自身版图……

 

上述激烈战况,从3月的2023年美国皮肤病学会(AAD)年会可见一斑,尤其是在对化脓性皮炎(HS)等未成商业化红海的适应症争夺上。

 

近期,诺华如愿从欧盟CHMP获得Cosentyx的积极意见,如果顺利,该药将在未来2个月内获批,成为过去十年来欧洲市场HS的首个新治疗方案。按照诺华的时间表,Cosentyx同一适应症也将在今年下半年迎来FDA的大考,有望结束Humira及其生物仿制药长达8年的独占地位。

 

作为诺华的销冠产品,Cosentyx在2022年继续领跑创新药板块。但从增速来说,该药似乎像近年被裁员等情况拖累的诺华一样,已经显露疲态。

 

HS会是Cosentyx的第二增长曲线之始吗?在这场自免赛场的打擂与守擂较量中,诺华又能否成功突围?或者更为具体地讲,诺华下一步押注的CAR-T疗法希望几何?

 

 

 

1

“火拼”化脓性皮炎

 

 

关键性SUNSHINE和SUNRISE试验的长期数据显示,Cosentyx用于中重度HS的治疗反应率持续改善,超过55%的患者在第52周达到化脓性汗腺炎的临床反应率,超过50%的患者表示疼痛大幅度地减轻。

 

不过,Cosentyx在HS上的强劲对手Bimzelx数据似乎更优。来自UCB的Bimzelx同时针对IL-17A和IL-17F,于2021年被批准用于银屑病,并且该药目前仅在欧洲获得批准,UCB也对市场突围颇为上心。Bimzelx在Be Heard I期和II期HS试验数据显示,在交叉试验的基础上疗效优于Cosentyx,与Humiar大致相当。

 

UCB正在等待FDA在银屑病方面的决定,若成功得到FDA首肯,该公司计划今年第三季度递交HS适应症申请。

 

尽管如此,首席商务官Marie-France Tschudin仍对自家的产品充满信心。在她看来,Bimzelx自2021年8月于欧洲获批治疗斑块状银屑病后,仅占据不到2%的市场份额。与之相比,2015年上市的Cosentyx可谓久经考验。

 

至于HS的争夺,Tschudin认为,Cosentyx取得成功的关键是让患者在病程早期接受治疗。如果能从一开始就用有效的药物来治疗这种疾病,就可以对病人产生最持久的影响。

 

问题是,瞄准未接触过生物制剂的人群并不容易,现在又可以买到廉价的Humira生物仿制药。而且,正如SVB证券分析师所指出的,医保范围通常决定了患者对HS的治疗会选择何种方式。

 

诺华计划让已经治疗过HS的医生们先接触Cosentyx,希望医生见证了该药物的疗效和持久反应后,能够给予更多关注。

 

相较于后来者,Cosentyx似乎确实存在不错的口碑资本。截至目前,Cosentyx的适应证涵盖了银屑病关节炎、斑块型银屑病、强直性脊柱炎、放射学阴性中轴型脊柱关节炎以及附着点炎相关关节炎。诺华目标,是在未来十年内将Cosentyx的适应证扩大至10个——HS是其中之一。

 

HS是一种普遍存在但诊断和治疗明显不足的疾病,公开资料估算,全世界每100人中就有一人受到影响。如果以目前只有5%的患者接受生物制剂治疗来计,这意味着在美国和欧洲各有大约20万名患者。

 

诺华希望,通过拓展HS这一适应症,以及在这些地区的扩张,能够在2024年让Cosentyx走出低谷,最终可以实现该公司70亿美元的药物销售峰值目标。

 

但与其竞争的显然还有更多的潜力股。除了Bimzelx外,不少公司也都瞄准了HS。其中,Incyte开发的的JAK1抑制剂povorcitinib也处在临床后期。II期试验证实,与使用安慰剂的患者相比,使用povorcitinib长达4个月的患者脓肿和炎性结节数量显著减少。

 

Acelyrin同样在这次AAD会议上,公布了自家产品izokibep的III期试验数据。不过,这只是来自其试验中的第一个非对照部分,因此,虽然这些数据令人鼓舞,也还要等待来自试验的安慰剂对照部分所得出的结果,将能得出更具有决定性的判断。

 

此外,礼来的eltrekibart(LY3041658)和艾伯维的Rinvoq,也都在针对HS的临床试验中有不同程度的乐观表现。

 

 

 
2

Cosentyx的瓶颈期

 

2022年,诺华TOP20创新药总销售额为321.37亿美元,Cosentyx以47.88亿美元登顶首位。

 

但继去年第四季度收入下降9%之后,Cosentyx今年第一季度的销售额再度下降4%,Cosentyx也已让出诺华“最畅销”药物的宝座。这要归因于患者医保和库存变化,也可能由于来自艾伯维Skyrizi和Rinvoq等的激烈竞争。

 

2020年1月,艾伯维宣布其新型抗炎药Skyrizi在治疗斑块型银屑病的“头对头”III期临床研究中,击败诺华Cosentyx达到了主要终点和全部次要终点。

 

有试验表明,Skyrizi可以帮助许多使用Cosentyx或Taltz后无效的银屑病的患者,尽管这不一定证明艾伯维药物可以完全抢占其他两种药物的份额。Skyrizi针对的是炎症细胞因子IL-23,Cosentyx和Taltz则是IL-17A抗体,患者通常会循环接受不同的治疗。

 

Taltz是礼来开发的一项新型抗炎药,于2016年3月首次获批,是继诺华重磅抗炎药Cosentyx之后美国上市的第2款IL-17A单抗药物。2022年,Taltz的24.82亿美元销售额虽不及Cosentyx,但成长性不错,同比增长12%。

 

不过从销售数据看,医生们显然更喜欢Skyrizi。2022年,Skyrizi营收51.56亿美元,同比增长75.7%,已成为艾伯维第二大单品。艾伯维首席商务官Jeff Steward在电话会议上表示,这一销售表现甚至比艾伯维最初的预期还要高出7.5亿美元以上。

 

艾伯维在2023 AAD年会上公布了一项Skyrizi单臂IIIb期试验的结果,该试验主要研究对Cosentyx或Taltz反应不佳的患者的疗效。这些患者在进入试验前,平均使用Cosentyx或Taltz已超过两年。

 

数据显示,经过Skyrizi一年的治疗,63%对Cosentyx或Taltz反应不佳的中度至重度斑块型银屑病患者的皮肤实现瘢痕完全清除或只留下轻微瘢痕。

 

曼彻斯特大学和诺顿护理中心的Richard Warren在AAD上提交了这些数据,他表示,这些数据有助于支持Skyrizi在中度至重度斑块型银屑病患者中使用。

 

不同于Humira与艾伯维,Cosentyx对诺华不能说不重要,但也算不上撑起“半壁江山”。2022年,诺华的品牌创新药收入413亿美元,同比增长4%,主要来自心脑血管板块(同比增长34%)和实体瘤板块(同比增长15%)

 

可是,如果诺华仍打算将自免作为自身的五大聚焦领域,或者说,诺华不愿丢掉长年积累的自免版图,Cosentyx增长乏力无疑值得担忧。

 

当其他巨头、Biotech跨入水大鱼大的自身免疫市场,诺华亟需更多的创新布局,以应对愈演愈烈的冲击。

 

 

 

3

细胞疗法与自免赛道

 

2022年,一位患有自身免疫疾病——抗合成酶抗体综合征(Anti-synthetase Syndrome)的患者在接受了CAR-T细胞疗法6个月后,完全康复。

 

近日,德国埃尔朗根-纽伦堡大学风湿病学和免疫学系主任Georg Schett教授等人在《柳叶刀》发表文章CD19-targeted CAR-T cells in refractory antisynthetase syndrome,描述了这名患者的治疗情况。

 

 

这是世界首个使用CAR-T细胞疗法成功治疗的抗合成酶抗体综合征患者,也是继系统性红斑狼疮后,第二种被CAR-T治愈的自身免疫疾病。

 

而在一年之前,Georg Schett团队在《新英格兰医学杂志》也发表了一篇文章,描述他们团队对一名患有难治性系统性红斑狼疮的20岁女性患者进行CAR-T细胞治疗的相关内容,该疗法让她的病情很快得到缓解,且没有明显副作用。

 

这些成功案例,证实了通过CAR-T细胞疗法治疗自身免疫疾病的可行性。

 

作为重点管线之一的免疫领域,诺华也有将CAR-T引入该领域的想法。Tschudin透露,诺华正在开发一种针对弥漫性大B细胞淋巴瘤和狼疮性肾炎的CD19靶向CAR-T疗法。诺华认为,经过改造的T细胞可以抑制引起自身免疫反应的B细胞。

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根据Fiercepharma的报道,2023年第一季度的财报电话会议上,诺华首席执行官Vas Narasimhan将免疫学列为公司CAR-T项目的“重中之重”。他表示,诺华设计了试验方案,一旦获得监管机构的批准,就可以在多种免疫学适应症中测试该疗法。

 

诺华此次研究的对象为Rapcabtagene autoleucel,也被称为YTB323,是基于诺华的T-Charge平台,该平台通过将大部分细胞扩增转移到病人体内,从而实现更快的生产周转和可能具有更多活力的T细胞。

 

诺华之外,诸如Kyverna Therapeutics和Cabaletta Bio等公司,也在研究用于自身免疫性疾病的细胞疗法。但是,一次性治疗的高昂费用和制造的复杂性是不可忽视的问题。

 

如果回看CAR-T疗法的商业化历史,诺华是绕不开的一家公司。2017年8月,诺华开发的Kymriah成为首个被FDA批准的细胞疗法,用于治疗25岁以下、患有B细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)的难治性或二次以上的复发患者。

 

Kymriah上市次年,诺华将其适应症拓展至复发或难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)的成年患者,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、高度B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤(FL)引起的DLBCL,这些患者经历过2种或更多的系统治疗。

 

然而,Kymriah的销售表现已经出现疲态。2022年,Kymriah的销售额为5.36亿美元,同比下降9%。部分原因在于,Kymriah在血液瘤方面的疗效尚有未逮,导致市场需求减少。

 

CAR-T疗法之于自免赛道,会是更上一层楼的关键一步吗?在此之间,恐怕还有一堆麻烦事需要诺华面对。例如,诺华BTK抑制剂Remibrutinib用于多发性硬化症的后期临床,也因赛诺菲和默沙东竞品的一系列安全问题,未来成谜。

 

如今,自免市场仍是群雄逐鹿。前有艾伯维、强生制免疫学产品稳坐江山,后有各MNC争相进场:吉利德已有4款自免新药进入I期临床,默沙东通过斥资108亿美元收购Prometheus Biosciences后,获得4款进入临床阶段的候选药物......

 

 

创新药游戏规则已变,新药难突破、仿制药又穷追不舍,巨头频频调整架构以求发展,诺华也不例外。无论是官宣剥离山德士,还是削减管线,都是诺华专注创新药方向,聚焦高值业务的战略选择。

 

Tschudin补充说,“现实情况是,有几十种(自免)疾病的患者没有很多选择”,瞄准它们“一直是诺华的战略”。至于这战略能否落地,结果或许不用等待太多时间。

 

参考文章:
1、诺华2022全年营收超500亿美元,替雷利珠单抗4项适应症海外有望报上市;Insight数据库

2、自身免疫疾病被治愈!CAR-T疗法再获突破|健识药师谈;健识局

3、MNC深耕的自免赛道,国内企业谁能拔得头筹?;医药魔方

4、Inupcoming skin disease clash,doctors see Novartis' Cosentyx as an underdog;fiercepharma

5、Novartis targets new treatment fields—and CAR-T—for next phase of immunology growth:exec;fiercepharma

 

 

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