写意报告 | 高晨燕：人源性干细胞治疗药物的发展与监管-TONACEA

写意报告 | 高晨燕：人源性干细胞治疗药物的发展与监管

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2024-06-28 08:23

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细胞基因治疗（CGT），代表着未来医学发展的趋势。随着国家政策的不断加持和生物技术的不断迭代，人们看到了细胞与基因治疗产业的无限希望。

近日，在同写意策划的“2024细胞疗法海南发展机遇研讨会”上，昌平实验室资深科学家高晨燕应邀做了《人源性干细胞治疗药物的发展与监管》报告，本文系根据报告内容整理。

高晨燕

昌平实验室资深科学家

细胞与基因治疗产品的特点

细胞基因治疗产品与传统小分子或生物大分子药物有显著区别，具有种类很多，种类间差异大，性质复杂的特点。所涉及的适应症领域也很广泛，比如基因治疗产品的适应症目前主要集中在遗传性疾病，尤其是单基因突变引起的疾病，多为罕见病；以往相同适应症的治疗药物可能仅针对疾病症状进行治疗，而基因治疗则是针对病因。免疫细胞治疗产品的适应症目前多集中在恶性肿瘤、自身免疫性疾病，目前许多产品已成功上市。而干细胞产品的适应症在膝骨关节炎、GVHD、自身免疫性疾病等开展临床试验较多，目前所列出来的适应症范围仅作为药品开发的，相信在未来，干细胞的应用会实现真正的突破。

人源性干细胞特点

干细胞的来源是多种多样的，既有自体干细胞也有异体干细胞，较多的来源包括脐带、脐带血、胎盘、脂肪等等，能否批准进行临床试验，主要考虑因素是风险和获益的评估，如果风险可控，则可以进行临床试验。

干细胞的作用机理也有很多，比如间充质干细胞（MSC）的免疫调节作用、旁分泌特性、分化潜能等。干细胞有不同的亚群，不同亚群作用机制不完全一样。由于间充质干细胞的异质性，所带来的作用机制、未来的疗效和安全性也有所不同。

在那些基于干细胞的临床研究中，目标适应症通常涉及各种器官系统的疾病，如消化、呼吸、心脑血管、肌肉骨骼、泌尿生殖、神经、皮肤和皮下组织、内分泌等。新冠疫情期间，基于干细胞的疗法也被用于治疗新冠病毒感染相关的急性呼吸窘迫综合征等。

从药审中心发布的中国新药注册临床试验进展（2023）中也可以看出，细胞和基因治疗产品的适应症占据前两位的是抗肿瘤药物和皮肤五官科药物。

细胞基因治疗产品监管情况

细胞基因治疗产品在美国按照药品进行监管，在欧洲按照ATMP监管，在日本实行双轨制监管，仔细去分析可以发现日本的双轨制是在同一个监管部门下进行，而中国的双轨制（类双轨制），则是在不同的监管部门下去监管不同的产品。

2009年，卫生部将细胞治疗产品作为第三类医疗技术进行监管；2015年卫计委、食药监总局共同颁布《干细胞临床研究管理办法（试行）》，是通过备案后开展的非注册临床研究，是一种有研究者发起，在医疗机构内部开展的临床研究。

对体细胞临床研究的管理则遵循2023年8月由中国医药生物技术协会颁布的《体细胞临床研究工作指引（试行）》，除了提出与申请IND相似的技术要求外，同时强调，该工作指引所指临床研究不适用的范围，例如，以上市为目的的体细胞制剂、有同类产品（针对同一适应症、同一个靶点的同一类型细胞制剂）已获得药物临床试验许可拟开展药物临床试验或者正在开展药物临床试验的体细胞制剂、已按药品申报和纳入药品管理的体细胞制剂、已进入临床应用的体细胞制剂等情况。该工作指引旨在鼓励创新、鼓励探索。

2021年国家卫健委正式启动《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》，截止到目前，试点范围由最初的北京、上海、广东、海南四个省市扩大至12个试点省市，各个省市在国家政策的大框架下，又陆续出台了一系列适用于本省市的管理办法和鼓励政策。

细胞基因治疗产品作为药品的监管政策较为清晰，遵循的法律法规包括《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《干细胞临床研究管理办法（试行）》、《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》以及其他指导原则。

干细胞产品研发相关指导原则包括2003年《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》、2015年《干细胞临床研究管理办法（试行）》《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则》、2017年《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》、2023年《人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》、2024年《人源干细胞产品非临床研究技术指导原则》《间充质干细胞防治移植物抗宿主病临床试验技术指导原则（试行）》等。

在人源性干细胞产品药学研究中，很重要的一个关注点就是控制风险，明确产品生产过程中风险来源、识别风险并对其进行控制是重点考虑因素，包括优化工艺和变更的过程。这是药学研发的思路，所以应该具有GMP的理念，没有这个理念，在成药、转化研究的过程中或许会走一些弯路。

对于干细胞产品的临床研发，明确的临床获益是干细胞产品在中国获得上市许可的前提。在临床试验的不同阶段，细胞和基因治疗产品与候选产品通常具有共同的原理和目的，即在早期临床试验中探索研究产品的剂量递增、安全性和耐受性。

然而，对于某些干细胞产品，具有研究者发起的备案临床研究的基础，因此其临床试验也有明显不同的考虑。在《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》中，对使用备案临床研究数据支持注册临床试验进行了说明，备案临床研究使用样品与申请IND 产品工艺和质量的一致性非常重要，一致性越高，备案临床研究对IND申请支持力度就会越高；同时备案临床研究的质量越好支持力度也就越大。

当备案临床研究数据提示产品有较高安全性风险时，可能无法获准开展注册临床试验；如果备案临床研究能够提供初步安全性信息，可能需要扩展探索性临床试验以初步探索有效性，并进一步观察安全性；如果备案临床研究结果初步提示干细胞相关产品在目标适应症中的有效性，且预期获益显著高于风险，可能需开展确证性试验以证明干细胞相关产品的临床价值。

高质量研究者发起的临床研究（简称IIT）为药品上市助力

国家卫健委于2021年发布《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》，对IIT 进行规范管理。同时，2023年发布的《体细胞临床研究工作指引》也为极早期开展概念验证IIT提供了制度保证，为IIT赋予了新的内涵。

在我国开展IIT 研究，具有临床资源丰富，创新医疗动力足，大量未被满足的临床需求的独特优势，但目前仍存在规模较小、多中心IIT较少、大量重复性低质研究、缺乏统一规范的研究模式、监管路径和规则不完善的问题。

昌平实验室通过开展IIT监管科学研究，对创新医疗产品IIT监管现状展开研究，并且建立IIT研究网络和平台、输出高标准IIT研究规范和模式，以提高IIT质量，为IIT结果的应用提供支持。

当下基于干细胞的治疗在中国已经成为一个非常有前途的生物医学研究课题。尽管在中国和许多其他国家一样，监督和促进干细胞治疗发展的最有效方法仍远非完美，但在设计良好的监管体系中，以患者为中心的评估对于患者保护和临床效益风险评估至关重要。

未来我们希望能够通过监管路径的研究，试点性地推出一些高质量的IIT，打通我们与监管之间的一堵墙，让其真正的能够支持产品的上市注册，助力干细胞疗法自立自强。

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