创新“血与蜜之地”:巨头先行,CD20/CD3双抗突破在望


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鉴于专利保护的时间相对固定,我们大体可以认为,一款药物的营收空间上限,通常由它从概念到市场的开发速度决定的。也正是在这个层面上,药企之间的“较劲”往往不遗余力,抓人眼球。而近期,双抗赛道正上演着此类博弈。

 

 

 

2014年以来,抗体药物呈现爆发式增长,但观察其中分类,获批的双抗数量与单抗、ADC相比略有相形见绌之感。而某些诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)等颇为可观的细分适应症市场,更是难觅多少双抗的身影,即使是在全球最大医药市场的美国。

 

当然,药企们并未放弃。随着艾伯维与Genmab联合开发的CD20/CD3双抗Epcoritamab(Epkinly)成功叩开FDA大门,背后的厮杀正浮出水面。

 

CD20/CD3的靶点组合之所以成为双抗竞赛的“火药桶”,与这两个靶点关联的肿瘤细胞和免疫T细胞有很大原因。由于这种功能的叠加——提高靶向性和杀伤力——去年6月,罗氏凭借Mosunetuzumab(Lunsumio)的欧洲监管批准,拔得全球CD20/CD3双抗的头筹而引起热议。

 

Mosunetuzumab当下也已登陆美国市场,尽管5月中旬FDA对Epcoritamab的放行是“第二款”CD20/CD3双抗,不过,后者针对的DLBCL适应症却迎来“首个”双抗疗法。似乎带有回击的意味,罗氏围绕DLBCL布局的另一款CD20/CD3双抗Glofitamab(Columvi),即将在7月迎来监管审评。如果一切顺利,艾伯维与Genmab的“独占期”无疑大打折扣。

 

忧思不仅仅是上述两家合作方的。MNC如强生、再生元,Biotech如君实生物、诺诚健华,如何突围成为CD20/CD3双抗在后者的共同命题。

 
 
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DLBCL打响双抗争夺战

 

作为非霍奇金淋巴瘤(NHL)中最常见的一种类型,DLBCL全球发病率占比近三成。相关数据测算,DLBCL全球存量患者约有100万存量,预计2030年还将增长至123万。

 
针对DLBCL的常规治疗方法,包括挽救性化疗、单抗、ADC、自体造血干细胞移植、CAR-T等。但因为DLBCL的高度异质性,仍有很多患者面临复发风险,治疗效果不尽如人意。具有“1+1>2”潜力的双抗,便自然被科学家们青眼有加。
 
2018年,ASH大会上,再生元公布CD20/CD3双抗Odronextamab的I期概念验证研究数据,强调在DLBCL中观察到100%的总体响应率,其中80%患者CR,20%患者PR。这种与当时CAR-T疗法相比也毫不逊色的表现,令Odronextamab一战成名。
 
然而,最终跑出来的却另有其“药”。从全球范围来说,Glofitamab在今年3月成功拿到加拿大的通行证。而美国市场上,饮下头啖汤的则是前不久获批的Epcoritamab。
 
5月19日,艾伯维与Genmab宣布,Epcoritamab获FDA批准,用于治疗接受二线或多线系统治疗后的R/R DLBCL患者。
 
作为Genmab利用其专有的DuoBody技术开发的一款IgG1双抗,Epcoritamab可同时靶向T细胞上的CD3和B细胞上的CD20,诱导T细胞杀伤CD20+细胞。2020年6月,艾伯维与Genmab达成协议,共同开发和商业化包括该产品在内的3款双抗。
 
Epcoritamab的上市,正式标志着FDA批准了治疗DLBCL患者的首款双抗疗法。此前,Epcoritamab也被行业媒体Evalute列为2023年有望获批的十大潜在重磅疗法之一。
 
Epcoritamab的作用机制,图源:艾伯维官网
 

此次Epcoritamab获批基于I/II期EPCORE NHL-1研究,结果显示,受试者的ORR为61%,CR为38%,mDOR为15.6个月。其中,39%的患者曾接受过CAR-T细胞疗法,29%的患者对CAR-T细胞疗法产生耐药性。

 

William Blair的分析师在一份报告中表示,到目前为止,Epcoritamab的疗效和安全性数据表明,它可能是CD20/CD3双抗中的best-in-class产品。今年2月,SVB Securities的一个团队预测,2036年专利悬崖之前,Epcoritamab在美国潜在销售峰值接近30亿美元,且该药物在美国以外的地区也可以获得类似的销量。

 

可以料想,罗氏不会坐视不理。今年1月,FDA受理了Glofitamab的相关BLA,同时授予其优先审评资格。

 

进入加拿大市场的Glofitamab,在I/II期试验中显示,中位随访12.6个月时,51.6%的患者达到缓解,39.4%的患者达到CR,mDOR达18.4个月。试验也纳入了约1/3既往接受过CAR-T治疗的患者。

 

并且,在亚组分析中可以看到,与未经CAR-T治疗的患者相比,前期接受过CAR-T治疗的患者CR(主要疗效终点)率较低;复发患者较难治,患者更易获得治疗反应,CR率更高。

 

安全性方面,CD20/CD3双抗并非完美。通过引导T细胞靶向表达CD20的恶性B细胞的过程中,这一组合可能会引起一种免疫过度反应,即细胞因子释放综合征(CRS)。

 

Epcoritamab和Glofitamab的试验中,CRS发生率分别为49.7%和63%。Epcoritamab组只有2.5%的患者发生了3级及以上的严重CRS,而Glofitamab组为3.9%。Epcoritamab似乎拥有更高的安全性,而同样良好疗效更令人惊讶,毕竟更强效的药物往往伴随有更严重的CRS。

 

治疗时间上,Glofitamab的缓解持续时间较长,可在固定时间内提供,而Epcoritamab是在疾病进展前给药。

 

Epcoritamab的另一个优势在于它的皮下给药方式。纪念斯隆 · 凯特琳癌症中心淋巴瘤专家Lorenzo Falchi,在Genmab去年12月的一次投资者活动中表示,与Glofitamab的静脉输注相比,Epcoritamab的皮下给药途径更方便,这在未来的组合中更加重要。

 

与此同时,罗氏,以及艾伯维与Genmab都在探索将自家CD20/CD3双抗用于新诊断的DLBCL的联合方案,这也是该类药物的一个关键战场。

 

在这个赛道,艾伯维和Genmab走在了前面,最近,他们在新诊断的患者中启动了III期EPCORE DLBCL-2试验,在标准R-CHOP方案的基础上使用Epcoritamab。罗氏计划,今年也将在同样的配置中启动Glofitamab的III期试验。

 
 
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CD20/CD3的后发突围

 

2020年,美国科学院院士Raymond Deshaies在nature发文称:双特异性抗体引领着第四次制药业革命。

 
行业预测,到2027年,将会有多个治疗肿瘤的双抗获批上市,届时其总体市场销售额将到达37亿美元,其中针对血液瘤CD20/CD3双抗的销售额有望占据双抗市场25%的份额。
 
从这对备受看好的组合的机制上说,CD20是一种糖基化磷蛋白,可同时表达于B细胞来源的淋巴瘤、白血病等肿瘤细胞,涉及炎症和免疫相关疾病的B细胞,因而CD20也成为了淋巴瘤、白血病和某些自身免疫疾病的治疗靶标。
 
而CD3作为成熟T细胞上分布最广泛的一类膜抗原,其双抗策略能够将CD3+T细胞引导至肿瘤部位,是一种治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤的有前景的免疫治疗策略。
 
CD3和CD20就像分别抓住T细胞和肿瘤细胞的手,使T细胞定向杀伤肿瘤细胞。只要微环境中有的T细胞,都可以为它所用。而血液中丰富的T细胞,也使得CD20/CD3双抗在血液瘤中拥有较好的效果。
 
第一款上市的CD20/CD3双抗Mosunetuzumab,分别于2022年6月和12月在欧盟和美国获批,用于治疗既往接受过二线及以上治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者。
 
临床研究中,Mosunetuzumab显示出高CR率,大多数完全缓解者维持缓解至少18个月,并且Mosunetuzumab在接受大量预处理FL患者中具有良好的耐受性。中位随访18.3个月后,患者CR率为60%,ORR为80%,mPFS为17.9个月。应答者的mDOR为22.8个月。
 
该药物对接受CAR-T细胞疗法后淋巴瘤进展的患者也能实现持久的CR,仅需静脉注射。操作上要求较低,具备规模化生产的可能;成本较低,定价也更有空间。
 
但对于这些为数不多的先行者而言,等待监管审批的CD20/CD3双抗,或将构成市场格局的洗牌。
 
去年的ASH会议上,除了罗氏、艾伯维与Genmab,再生元也亮出了自家CD20/CD3双抗Odronextamab的数据,在未尝试过CAR-T疗法的大B细胞淋巴瘤患者中,该药实现了49%的ORR。
 
至于国内药企,嘉和生物、天广实、君实生物等玩家,针对CD20/CD3双抗的研究也都已处在临床阶段。
 

全球CD20/CD3双抗研发进度(不完全统计)

 

一度以license-in模式著称的再鼎医药,2020年斥资1.9亿美元从再生元引进CD3/CD20双抗REGN1979(Odronextamab),该药于同年在国内获批临床。

 

自研方面,康诺亚与诺诚健华的CM355,使用新型T细胞重定向(nTCE)双抗平台研发,能够特异性结合CD20阳性靶细胞和CD3阳性T细胞,将免疫T细胞招募至靶细胞周围,激活T细胞,诱导T细胞介导的肿瘤细胞杀伤(TDCC)作用杀伤靶细胞,拟用于治疗CD20阳性B细胞血液瘤。临床前数据表明,CM355与其他同类产品相比,具有更强的TDCC活性和可控的安全性。

 

嘉和生物的GB261,则最初是由AB Studio通过高低双抗平台设计的,后由嘉和生物进一步开发。在体外试验中,和临床阶段的标靶双抗相比,GB261显示了很好的安全性和有效性的平衡,细胞因子的释放远低于在临床阶段的同类双抗,可以显著抑制对利妥昔单抗耐药的癌细胞增殖。此外,GB261只针对肿瘤细胞弱化了与CD3的亲和力,同时保留了IgG1Fc效应功能。

 

进展较快的还有天广实的MBS303,这是一款2:1结构CD20/CD3双抗。小鼠体内药效实验显示,MBS303在CD20阳性淋巴瘤小鼠模型中具有显著的抗肿瘤效应;体内外功能研究表明,MBS303诱导T细胞杀伤肿瘤过程中引起的细胞因子释放水平更低,有望降低CRS的发生风险,安全性更佳;在食蟹猴体内毒理学研究中未表现出显著的毒性。

 

但是,想要对已上市的竞品构成实质性挑战,还必须经过临床的最终检验。

 

包括CD20/CD3组合在内的双抗,同样面临着安全性、耐受性等问题。与传统的抗体治疗一样,双抗亲和力是其药理特性的关键决定因素之一。抗体亲和力依据不同的生物学活性而不同,比如通常CD3双抗,CD3抗体臂需要低亲和力,避免过度激活T细胞,一般而言,TAA臂需要高亲和力,以便识别相应的恶变细胞。

 

如何围绕靶点和结构在安全性和临床效果之间寻找平衡?分析人士指出,最核心的目标,一是克服原有药物的耐药性;二是提升疗效,解决未被满足的临床需求。当然,这其中也需要考虑合并研究是否真的有效且比单独的效果更好,以及疗效和可能会产生的毒性之间如何平衡。

 

另一方面,横亘在“1+1>2”之前,双抗构建的复杂程度也远远高于单抗。不同的双抗结构format,会影响抗体的亲和力,会产生不同副产物,需要不同的生产工艺和纯化工艺,其细胞株构建的难度以及工艺开发的难度,也有甚于单抗。

 

在日益白热化的CD20/CD3上,后来者们能否成功渡劫,在广阔的治疗市场分一杯羹,还有待时间来回答。

 
参考文献:
1、艾伯维/Genmab:FDA批准DLBCL领域首款双抗;医药魔方
 

2、AbbVie, Genmab's lymphoma drug Epkinly snags FDA approval in heated blood cancer race;fiercepharma

 

3、双抗一定比单抗好吗?解决耐药性,提升安全性是核心!;E药经理人

 

4、爆火后,双抗的坎坷之路刚刚开始;深蓝观

 

5、抗体 | 罗氏Glofitamab在华上市申请获受理,国内CD20/CD3双抗进展几何?;CPHI制药在线

 

 

 

 

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