创新“血与蜜之地”：巨头先行，CD20/CD3双抗突破在望
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2023-05-26 09:42
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鉴于专利保护的时间相对固定，我们大体可以认为，一款药物的营收空间上限，通常由它从概念到市场的开发速度决定的。也正是在这个层面上，药企之间的“较劲”往往不遗余力，抓人眼球。而近期，双抗赛道正上演着此类博弈。
2014年以来，抗体药物呈现爆发式增长，但观察其中分类，获批的双抗数量与单抗、ADC相比略有相形见绌之感。而某些诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等颇为可观的细分适应症市场，更是难觅多少双抗的身影，即使是在全球最大医药市场的美国。
当然，药企们并未放弃。随着艾伯维与Genmab联合开发的CD20/CD3双抗Epcoritamab（Epkinly）成功叩开FDA大门，背后的厮杀正浮出水面。
CD20/CD3的靶点组合之所以成为双抗竞赛的“火药桶”，与这两个靶点关联的肿瘤细胞和免疫T细胞有很大原因。由于这种功能的叠加——提高靶向性和杀伤力——去年6月，罗氏凭借Mosunetuzumab（Lunsumio）的欧洲监管批准，拔得全球CD20/CD3双抗的头筹而引起热议。
Mosunetuzumab当下也已登陆美国市场，尽管5月中旬FDA对Epcoritamab的放行是“第二款”CD20/CD3双抗，不过，后者针对的DLBCL适应症却迎来“首个”双抗疗法。似乎带有回击的意味，罗氏围绕DLBCL布局的另一款CD20/CD3双抗Glofitamab（Columvi），即将在7月迎来监管审评。如果一切顺利，艾伯维与Genmab的“独占期”无疑大打折扣。
忧思不仅仅是上述两家合作方的。MNC如强生、再生元，Biotech如君实生物、诺诚健华，如何突围成为CD20/CD3双抗在后者的共同命题。
作为非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的一种类型，DLBCL全球发病率占比近三成。相关数据测算，DLBCL全球存量患者约有100万存量，预计2030年还将增长至123万。
此次Epcoritamab获批基于I/II期EPCORE NHL-1研究，结果显示，受试者的ORR为61%，CR为38%，mDOR为15.6个月。其中，39%的患者曾接受过CAR-T细胞疗法，29%的患者对CAR-T细胞疗法产生耐药性。
William Blair的分析师在一份报告中表示，到目前为止，Epcoritamab的疗效和安全性数据表明，它可能是CD20/CD3双抗中的best-in-class产品。今年2月，SVB Securities的一个团队预测，2036年专利悬崖之前，Epcoritamab在美国潜在销售峰值接近30亿美元，且该药物在美国以外的地区也可以获得类似的销量。
可以料想，罗氏不会坐视不理。今年1月，FDA受理了Glofitamab的相关BLA，同时授予其优先审评资格。
进入加拿大市场的Glofitamab，在I/II期试验中显示，中位随访12.6个月时，51.6%的患者达到缓解，39.4%的患者达到CR，mDOR达18.4个月。试验也纳入了约1/3既往接受过CAR-T治疗的患者。
并且，在亚组分析中可以看到，与未经CAR-T治疗的患者相比，前期接受过CAR-T治疗的患者CR（主要疗效终点）率较低；复发患者较难治，患者更易获得治疗反应，CR率更高。
安全性方面，CD20/CD3双抗并非完美。通过引导T细胞靶向表达CD20的恶性B细胞的过程中，这一组合可能会引起一种免疫过度反应，即细胞因子释放综合征（CRS）。
Epcoritamab和Glofitamab的试验中，CRS发生率分别为49.7%和63%。Epcoritamab组只有2.5%的患者发生了3级及以上的严重CRS，而Glofitamab组为3.9%。Epcoritamab似乎拥有更高的安全性，而同样良好疗效更令人惊讶，毕竟更强效的药物往往伴随有更严重的CRS。
治疗时间上，Glofitamab的缓解持续时间较长，可在固定时间内提供，而Epcoritamab是在疾病进展前给药。
Epcoritamab的另一个优势在于它的皮下给药方式。纪念斯隆 · 凯特琳癌症中心淋巴瘤专家Lorenzo Falchi，在Genmab去年12月的一次投资者活动中表示，与Glofitamab的静脉输注相比，Epcoritamab的皮下给药途径更方便，这在未来的组合中更加重要。
与此同时，罗氏，以及艾伯维与Genmab都在探索将自家CD20/CD3双抗用于新诊断的DLBCL的联合方案，这也是该类药物的一个关键战场。
在这个赛道，艾伯维和Genmab走在了前面，最近，他们在新诊断的患者中启动了III期EPCORE DLBCL-2试验，在标准R-CHOP方案的基础上使用Epcoritamab。罗氏计划，今年也将在同样的配置中启动Glofitamab的III期试验。
2020年，美国科学院院士Raymond Deshaies在nature发文称：双特异性抗体引领着第四次制药业革命。
全球CD20/CD3双抗研发进度（不完全统计）
一度以license-in模式著称的再鼎医药，2020年斥资1.9亿美元从再生元引进CD3/CD20双抗REGN1979（Odronextamab），该药于同年在国内获批临床。
自研方面，康诺亚与诺诚健华的CM355，使用新型T细胞重定向（nTCE）双抗平台研发，能够特异性结合CD20阳性靶细胞和CD3阳性T细胞，将免疫T细胞招募至靶细胞周围，激活T细胞，诱导T细胞介导的肿瘤细胞杀伤（TDCC）作用杀伤靶细胞，拟用于治疗CD20阳性B细胞血液瘤。临床前数据表明，CM355与其他同类产品相比，具有更强的TDCC活性和可控的安全性。
嘉和生物的GB261，则最初是由AB Studio通过高低双抗平台设计的，后由嘉和生物进一步开发。在体外试验中，和临床阶段的标靶双抗相比，GB261显示了很好的安全性和有效性的平衡，细胞因子的释放远低于在临床阶段的同类双抗，可以显著抑制对利妥昔单抗耐药的癌细胞增殖。此外，GB261只针对肿瘤细胞弱化了与CD3的亲和力，同时保留了IgG1Fc效应功能。
进展较快的还有天广实的MBS303，这是一款2:1结构CD20/CD3双抗。小鼠体内药效实验显示，MBS303在CD20阳性淋巴瘤小鼠模型中具有显著的抗肿瘤效应；体内外功能研究表明，MBS303诱导T细胞杀伤肿瘤过程中引起的细胞因子释放水平更低，有望降低CRS的发生风险，安全性更佳；在食蟹猴体内毒理学研究中未表现出显著的毒性。
但是，想要对已上市的竞品构成实质性挑战，还必须经过临床的最终检验。
包括CD20/CD3组合在内的双抗，同样面临着安全性、耐受性等问题。与传统的抗体治疗一样，双抗亲和力是其药理特性的关键决定因素之一。抗体亲和力依据不同的生物学活性而不同，比如通常CD3双抗，CD3抗体臂需要低亲和力，避免过度激活T细胞，一般而言，TAA臂需要高亲和力，以便识别相应的恶变细胞。
如何围绕靶点和结构在安全性和临床效果之间寻找平衡？分析人士指出，最核心的目标，一是克服原有药物的耐药性；二是提升疗效，解决未被满足的临床需求。当然，这其中也需要考虑合并研究是否真的有效且比单独的效果更好，以及疗效和可能会产生的毒性之间如何平衡。
另一方面，横亘在“1+1＞2”之前，双抗构建的复杂程度也远远高于单抗。不同的双抗结构format，会影响抗体的亲和力，会产生不同副产物，需要不同的生产工艺和纯化工艺，其细胞株构建的难度以及工艺开发的难度，也有甚于单抗。
在日益白热化的CD20/CD3上，后来者们能否成功渡劫，在广阔的治疗市场分一杯羹，还有待时间来回答。
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