压倒质疑声的只能是过硬的数据。

三个月前，康方生物宣布HARMONi-2研究中依沃西达到无进展生存期（PFS）的主要终点，依沃西单抗成为全球首个在临床III期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于K药的药物。

在近期的WCLC大会上，HARMONi-2研究的主要分析数据公布，预示着康方生物这一全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体，有可能成为非小细胞肺癌（NSCLC） 的新治疗标准。

该研究共入组398例患者，其中依沃西（AK112）组198例，帕博利珠单抗（K药）组200例患者。从ITT mPFS对比数据来看，依沃西取得了惊艳的创纪录结果——mPFS延长至11.14个月，显著优于K药的5.82个月。同时，依沃西相比K药降低疾病进展或死亡风险达49%，PFS HR达0.51（P<0.0001）。

相比K药，依沃西显著提高了PD-L1阳性NSCLC患者一线治疗的客观缓解率ORR（50.0% vs 38.5%）和疾病控制率DCR（89.9% vs 70.5%），展现了依沃西高效的抗肿瘤效应。至于业界众所期待的HARMONi-2总生存期（OS）数据，康方生物表示，截至本次发表，OS数据尚未成熟。

在各亚组人群中，依沃西均展示出显著疗效。HARMONi-2研究入组的PD-L1 TPS≥50%患者的占比为42.2%，在该人群中依沃西相比K药的PFS HR达0.46，疾病进展/死亡风险降低54%。此外，在PD-L1 TPS 1-49%人群中，依沃西相比K药的PFS HR达0.54，疾病进展/死亡风险降低46%。

HARMONi-2研究入组的鳞状非小细胞肺癌患者占比为45.5%，非鳞状非小细胞肺癌患者占比为54.5%，在前者人群中，依沃西相比K药的PFS  HR达0.48。在后者人群中，依沃西相比K药的PFS  HR达0.54。

该研究入组患者中肝转移患者占12.6%，脑转移患者占16.7%。肝转移患者PFS HR达0.47，治疗无肝转移人群的PFS HR达0.53。脑转移人群的PFS HR达0.55，治疗无脑转移人群的PFS HR达0.53。

再看安全性，康方生物解释，HARMONi-2研究中接受依沃西治疗的鳞癌患者，72.2%为中央型，10.0%患者的肿瘤存在空洞、坏死，6.7%患者存在肿瘤包绕重要血管，这些患者人群是传统抗VEGF治疗的禁忌人群，依沃西治疗的出血风险与对照组相比未明显增加。在鳞状非小细胞肺癌人群中，依沃西与K药≥3级TRAE发生率基本相当（22.2% vs 18.7%）。

双靶向PD-1/L1和肿瘤脉管系统的做法此前早有案例，但安全性问题显著。

罗氏的PD-L1抑制剂Tecentriq与该公司的VEGF抑制剂Avastin和化疗一起获批用于非鳞状NSCLC的一线治疗。但Avastin禁用于鳞状细胞患者——该疗法使肺部出血的风险增加，临床症状多出现咯血。

在康方生物此次报告的研究中，未出现类似问题，可能将突破VEGF在鳞癌上的禁忌。在HARMONi-2的依沃西单抗治疗组中，有14.7%的患者出现出血，其中1%为3级出血，无致死病例。对比而言，K药治疗组的出血率为11.1%和0.5%。因该副作用停药案例中，依沃西停药为2例，K药为3例。

康方生物新任CFO王秉中对控制出血问题作回应称，首先双特异性抗体的PD-1组分有助于将整个抗体锚定到肿瘤表面，而单独的VEGF药物则会在血液中漂浮。其次，该公司专有Tetrabody技术可以产生具有四个抗原结合位点的抗体，创建一个非常稳定的结构，实现“协同结合”，从而进一步提高PD-1和VEGF的结合特异性。

当然，依沃西组VEGF相关副作用发生率相对要较高。数据显示，依沃西组蛋白尿不良事件为31.5%，高血压为15.7%，K药组分别为10.5%和2.5%。但很明显，瑕不掩瑜。

一位业内人士指出，HARMONi-2研究数据的更新，再次体现了双抗治疗的优越性，疗效、安全性上具备超过两种同靶点单抗联合治疗的潜力。不过，这个故事还没有讲完。

敢于头对头的“勇士”康方生物，及其一众支持者或观望者，仍在等待OS数据结果。

在今晨电话会上，康方生物董事长夏瑜表示，根据以往这类药品PFS和OS数据之间的一致性关系来看，不论是对OS数据还是2025年的审批结果，康方团队都信心十足。

这一点与得到同行的支持。岸迈生物CMO朱永红告诉我们，“mPFS能有5个多月的优势，会有转化成OS获益的可能”。

可同时，朱永红也谨慎地对最终结果表示保留。

“一线病人治疗进展后， 会有接受后线其它治疗或cross over的可能性，这些或多或少会对OS产生影响。”朱永红举例，J-ALEX III期研究（ALK+ NSCLC）中阿来替尼mPFS为34.1个月，克唑替尼mPFS为10.2个月（HR 0.37），但最终前者mOS为68.6个月，后者mOS为68个月，HR 1.03。

朱永红补充说：“不是阿来替尼不好，而是对照组的病人近80%的进展后使用阿来替尼，最终影响了试验的OS数据对比。” 

“OS会受到影响，也间接说明药物疗效并非不可替代”，OS获益才是硬道理，业内另一位专家称。

并且，在该人士看来，不确定的地方是，从临床的角度，K药联合化疗是目前的主流，与单药比较的临床获益需要冷静思考。

通常而言，联合疗法比单药对比的难度更大，优势可能会有所稀释，副作用可能会增强。“化疗+（依沃西）双抗联合用药有成功的希望，但是，成功概率或显著程度可能不如双抗单药打K药。”基石药业首席执行官杨建新表示。

在“勇士”能站多高的全民预测中，可以看到的是，中国肿瘤疗法业界都希望康方生物能拿出一份振奋人心的OS数据，同时期待这家企业身上看到更多“创纪录”的可能性。

目前情况是，今晨康方生物电话会Q&A环节作出了一些回应，依沃西相关疗法在头颈鳞癌、胰腺癌、胆道癌的II期结果还不错，因此顺利推进III期临床试验。尤其是针对头颈鳞癌的头对头III期临床试验值得期待，或许将贡献下一个艳惊四座的数据结果。

至于市场预期很高的ADC联用方案，康方团队内部正在开发ADC药物，同时也有与其他ADC公司合作的意向。康方的目标是打造“下一代 I-O 基石药物”，此前中期业绩会上关于联用方案也有提及，康方已经进行了多项联用研究，包括其PD-1/CTLA-4双特异性cadonilimab和CD47抗体ligufaliumab，已在不同适应症上看到亮眼的数据，最近刚启动一项III期临床研究。

康方生物这位“勇士”还不止有AK112这一把宝剑。AK104和AK117也是与其同等量级的药物，而这两款药物即将在几天后的ESMO上公布数据。

虽然有PD-1仅凭中国数据通过欧盟审批的先例，但此前默沙东指出的一大问题不容忽视——“全球胜利”还远远未到，要想支持向FDA提交申请，康方生物的依沃西还需更多国际试验扩大数据范围。

“如果想要去开拓扩及市场，尤其是美国，它是一定需要海外数据的。”杨建新介绍，“在目前的氛围下，只有国内的大规模研究数据，FDA大概率是不会批的。尤其是像肺癌这种大适应症，FDA更需要美国人群的获益数据。”

按照王秉中的说法，康方生物的HARMONi-2研究中，并没有发现任何可能使依沃西在的中国结果更具优势的因素。这说明，康方团队对于依沃西在全球III期研究中取得类似结果充满信心。

K药在HARMONi-2中的PFS表现中位数为5.82个月，此前全球临床试验显示，KEYNOTE-042研究的中国扩展部分单药治疗mPFS为6.3个月，与全球试验人群的6.4个月持平。

康方团队分析，与HARMONi-2相比，默沙东的研究及其中国部分招募的PD-L1高患者比例略高，这些患者通常对PD-1抑制剂的反应更好。

不过，王秉中补充，亚洲NSCLC患者的预后往往比其他人种更好，因此，PFS中位数可能还不是解释疗效的最佳方式。而已有FDA分析研究显示，PD-1/L1抑制剂（至少对化疗）对亚洲和非亚洲患者的治疗效果往往相似。 

康方生物的合作伙伴Summit，正计划启动全球III期试验，继续依沃西与K药的头对头“药王挑战”。

“头对头比较才是用数据和事实来验证BIC药物的科学方法，也是打开所谓差异化大门的钥匙。”华烨认为，这也是百济神州泽布替尼预计今年能在美国卖出20多亿美元的根本原因。

对于一众Biotech来说，康方生物这个样本有哪些经验是可复制的？

杨建新认为，创新并不是说是非要去做原始性的东西，“模式创新也是一种创新”。在靶向PD-1开发药物的竞赛中，康方生物并未跑在最前面，但基于多靶点之间的理解，它从双抗赛道上做到拔尖的水准。

尽管强调了头对头的重要性——在一片红海的竞争格局中，头对头比较是唯一能够让产品胜出摆脱红海内卷的法宝——华烨却提醒，头对头比较的临床试验“多数是自杀式的”，“能够避免尽量避免”。

“这样的研究失败率很高，研发投入很大，所以我们永远会面对一个鸡生蛋、蛋生鸡的难题。”他补充说。

无论如何，康方生物的“创纪录”时刻之后，双抗、三抗和多抗的未来更加明晰，商业化“神仙打架”的阶段已在酝酿。无数科研者、低迷的二级市场乃至中国创新药行业都看到了这束曙光。接下来，静待下一个全球奇迹在东方诞生。