李香玉

上海药品审评核查中心副主任

 

应同写意邀请，上海药品审评核查中心副主任李香玉在“首届（张江）国际生物工艺与工程大会”上做了关于《全球监管趋同下的CGT产品生产质量管理基本要求与检查要点探讨》报告，本文系根据报告内容整理。

 

今天我主要从检查的视角，分享细胞与基因治疗产品的质量规范问题，主要包括三个方面。

 

首先，监管对于这样一类创新产品是如何考量的。其次，如何保持合规。最后，基于我们这几年在检查过程中的一些体会和建议，希望能给企业一些借鉴。

 

 

1

全球监管：监管如何考量？

 

细胞和基因治疗产品备受全球监管机构关注。

 

2021年被称为中国“细胞治疗元年”。这一年，2款靶向CD19的自体CAR-T产品获得NMPA批准上市，分别是复星凯特的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液，2家MAH都落在上海。虽然这两款产品在2021年获批，但实际上早在2017年上海药品审评核查中心就已开展相关研究和准备工作。

 

下面这张图，是全球批准的细胞治疗产品，包括国内上市的2款，一共有10款。

 

 

目前,国内申报上市的产品已经有不少，包括驯鹿生物、科济制药、合源生物、传奇生物等。从2020年到2022年，国家药审中心受理了细胞治疗产品8个NDA申请、226个IND申请，沟通交流近400次。这是一个积极的现象，将有助于这一新疗法药品的开发和上市。

 

下图是全球基因疗法的获批情况，可以看到近年来数量是逐渐增长的。据ASGCT统计，截至2021年7月，全球已批准上市在售的基因治疗药物共有17款。随着基因治疗技术的发展，基因治疗产品采用的载体安全性和有效性逐渐提升，上市产品数量还会进一步增加。

 

 

今年3月， 美国FDA生物制品审评与研究中心（CBER）主任Peter Marks表示，FDA需要开始使用加速审批途径推进用于罕见疾病的基因治疗。在加速审批的情况下，我们不能对批准过于谨慎，这可能阻止可能挽救生命的治疗产品及时进入市场。据报道，FDA将在未来几个月内挑选首批项目，希望今年年底能达到10个左右的项目。重点将放在最有可能成功治疗需求最未获得满足的疾病的产品上。

 

所以总的来看，细胞和基因治疗领域的新药研发是非常活跃的，全球都越来越重视这类创新疗法及其产品。但这类创新产品的归类和定义在全球监管机构中尚没有完全统一。

 

 

1

欧盟

 

欧盟在2001年提出“人用先进治疗药品”（ATMPs）的概念，定义为细胞和基因治疗产品以及组织工程产品，2007年欧盟明确了其范围，2009年又对其进行补充。

 

ATMPs不仅由操作过的细胞或组织生产，还包括核酸或合适的载体，如质粒或病毒，直接施用于受者或分离的细胞或组织。换句话说，ATMPs类型高度多样化，包括扩增的自体（患者）细胞、工程化器官、病毒产品、转基因细胞和新型基因编辑/编辑产品。此外，ATMPs也可以与医疗器械组合使用，例如支架或基质，作为产品的一个组成部分（组合ATMPs）。

 

 

2

美国

 

美国则提出“再生医学先进疗法”（RMAT）。根据FDA在2019年2月发布的《适用于严重疾病的再生医学疗法的加速程序》指南，RMAT包括细胞疗法、基因治疗、治疗性组织工程产品 、人体细胞和组织产品，以及使用此类疗法的组合产品。

 

与之相关的还有“医疗用人体细胞和组织”（HCTs）的概念。HCTs经过最少操作的细胞和组织通常但不一定在接受者体内提供与在供体体内相同的基本功能，例如，用于治疗血液系统恶性肿瘤的造血干细胞，用于恢复视力的角膜以及用于治疗烧伤患者的皮肤移植物。

 

 

3

中国

 

 

中国NMPA把细胞和基因治疗产品（CGTs）分开定义并分别制定监管要求。

 

根据2022年发布的《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》，细胞治疗产品是指按药品批准上市的经过适当的体外操作（如分离、培养、扩增、基因修饰等）而制备的人源活细胞产品，包括经过或未经过基因修饰的细胞，如自体或异体的免疫细胞、干细胞、组织细胞或细胞系等产品；不包括输血用的血液成分、已有规定的移植用造血干细胞、生殖相关细胞以及由细胞组成的组织、器官类产品等。

 

根据2021年的《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》，对于基因治疗产品定义如下：通过转导的遗传物质的转录或翻译而发挥作用，一般包括核酸（例如质粒、RNA）、表达特定基因的基因修饰微生物（例如病毒、细菌、真菌）、离体基因修饰的人类细胞，以及体内编辑宿主基因组（通过或未通过特定的转录翻译）的产品和未通过基因修饰表达特定基因的微生物（例如溶瘤病毒产品）。

 

 

4

全球监管趋同

 

全球监管机构对于细胞和基因治疗产品的监管历程，传递出全球监管趋同的信号。

 

2017年欧盟发布ATMPs的GMP指南前，国际药品检查合作计划（PIC/S）表示了强烈担忧。作为一家国际合作组织，PIC/S希望引导国际间药品GMP标准和检查机构质量体系的建立及维持，促进成员之间GMP标准和指南文件的统一。其实不只是PIC/S，WHO的官员也曾表示：对于这类先进治疗产品，有的监管机构是监管过度的，而有的监管机构是监管不足的。

 

基于这种担忧，2019年12月，PIC/S宣布制定ATMPs的GMP指南，将GMP附录2拆分为2A（涵盖ATMP）和2B。2020年6月，WHO也表示拟发布监管趋同白皮书，试图厘清当时各国监管机构在定义、质量属性、标准、临床开发路径等方面表述不一致的问题。

 

2021年，PIC/S发布了GMP附录2A。2022年7月，WHO发布细胞和基因治疗产品全球监管框架方法（征求意见稿）并提出了“监管趋同”的表述。2022年10月，中国NMPA也进行跟进，发布了《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》。

 

上述过程表明，对于这类产品全球监管将会趋同。相关企业一定要予以关注。

 

WHO基于HCTs和ATMPs的风险类别和分类提出了初步监管框架，下表阐述了细胞与基因治疗产品监管所涉及的风险类别。

 

 

CGTs/HCTs/ATMPs监管要求的全球一致性，将促进产品的高效开发，在不同管辖区的及时授权，以及确保世界所有地区更公平的获取。而建立有效的监管框架，加强细胞和基因疗法的监管能力，对于确保其在人群中使用的安全性和有效性至关重要。

 

 

2

检查要点：如何保持合规？

 

2021年9月，NMPA申请预加入PIC/S，到今年9月NMPA即将正式申请加入。2023年对标PIC/S的标准是一项非常重要的工作。

 

细胞和基因治疗产品除了要对照附录2A，还应关注附录1无菌。

 

 

如何快速GET相关法规？除了学原文，还建议对比理解，横向对比、纵向对比。

 

 

下图是新版PIC/S无菌药品附录的主要特点和变化。

 

 

我们需要特别关注细胞与基因治疗产品的特殊性。特殊的地方一定是检查的重点。具体来说，与传统生物制品相比细胞与基因治疗产品的特殊性体现在以下方面：

 

▪　低温保存与运输：容器密封完整性、标签与包装等

▪　颗粒状活性物质：无菌体系/封闭生产体系/屏障系统等

▪　缺少稳定的工艺中间体：工艺研究

▪　一次性设备：可浸出/可提取物等

▪　剪切力：细胞稳定性、工艺稳定性等

▪　供体变异性

▪　危害性分析：特别是生物来源的风险等

▪ 　2007年到2020年，FDA开展了35次细胞和基因治疗设施检查，并总结了细胞与基因治疗六大系统的高频缺陷项。常见的缺陷，包括缺少充分的工艺验证指南/计划、缺少足够的稳定性、缺少分析方法的适当验证等。

 

 

还有，由于供者材料来源于人体，可能含有传染病病原体；供者材料的质量受其来源、类型、特性等因素影响，具有差异性；治疗方式也决定了，生产组织模式相对灵活，生产与临床需求结合更为紧密。

 

借助自动化和信息化手段，我们可以对从供者材料的接收直至成品储存运输的全过程进行风险评估，并制定相应的风险控制策略；建立生物安全管理制度和记录；监控供者材料、产品或生产环境的温度及操作时限；防止微生物污染或交叉污染；正确标识且可追溯，防止混淆和差错。

 

 

3

体会建议：他人经验教训？

 

在检查中，企业常谈及国内CGT产品产业化的痛点，如尚未形成完整上、下游配套产业链，生产控制自动化、信息化水平不高，缺乏标准化生产工艺，放行检测方法复杂、耗时、昂贵，缺乏建造标准化生产厂房设施的经验，缺乏既掌握GMP又具备研发经验的复合型生产技术人员，以及存在商业化方面的生产成本高、产品运输方式受限和支付、保险痛点等等。

 

下面这张识林的图，list了在细胞与基因治疗方面的挑战。这些痛点难点问题，需要我们一起努力解决，努力提升!

 

 

细胞与基因治疗工艺验证，需要特别关注以下事项：

 

▪　要考虑到个性化生产的特点，如共线可能引起的交叉污染、混淆等潜在风险；产品追溯系统的可靠性验证等；

▪　要考虑到“活”的产品的特点，如供者材料的差别；

▪　要考虑生产最大能力的情况，如生产过程中可能发生的不同样品或批次的混淆、交叉污染等；最大产能的情况，要考虑产品特殊性，根据企业生产线、生产工艺和生产管理流程体系进行风险评估

▪　要考虑质控实验室检测能力，如同时检测多批次的负荷能力；

▪　要考虑持续工艺确认，因为产品特殊性，上市前只能用健康供者来做工艺验证，上市后定期用健康供者同步做持续工艺确认。

 

当然，MAH也是一个广受关注的话题，它有利于促进药品创新，优化资源配置。MAH需具备质量管理能力、风险控制能力和责任赔偿能力。受托生产企业还应特别注意受托生产品种与生产企业原有品种共线生产的问题，在防止交叉污染、防混淆方面需要重点关注。

 

为了更好地守底线、促发展，上海药品审评核查中心聚焦风险、聚焦空白牵头起草了多个团体标准，其中2个获评“上海标准”标识。下图list了部分标准。其中，与CGT相关的有《CAR-T细胞治疗产品生产用质粒生产质量管理指南 》《自体CAR-T细胞药品供应链管理规范》《细胞和基因治疗产品快速无菌检查法的验证技术要求 》《生物工艺中一次性使用系统生产技术规范 》等，供相关企业参考。

 

 

最后，总结下细胞与基因治疗的几点思考。

 

一、全球监管趋同下，我国GMP的执行标准一定将提升，企业需要有充分认识。

 

二、细胞与基因治疗产品上市后的变更难度高于其他的药品和生物制品。希望企业对此要有充分的认识，将系统思维用于药品管理和质量管理。

 

三、对于研发型企业在产业化过程中可能会感受到“水土不服”，更需要增强生产思维。

 

四、对MAH的选择，是做B证还是A证，建议企业应结合自身情况尽早考虑清楚这个问题。

 

五、知识管理，从头开始。

 

六、增强产业链思维。

 

One Quality Voice！希望我们能够跟行业、科学家和企业家一起，秉承共同的质量声音，推动生物医药产业的高质量创新发展。

 

【首届（张江）国际生物工艺与工程大会】

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