近年来，随着Enhertu、Keytruda和Pluvicto等新疗法进入市场，乳腺癌、肺癌和前列腺癌患者获得新的生机。但很遗憾，尚未出现一种对抗胰腺癌的新武器。

作为一种高发肿瘤，胰腺癌有“癌症之王”之称——每8名患者中就有7名在确诊后五年内死亡。常用的胰腺癌治疗方法是Folfirinox，它由四种药物混合而成，其中一种于1962年首次获批。

“几乎所有来就诊的患者都会服用一堆老药，”MD安德森癌症中心研究胰腺癌的Anirban Maitra说，“这是攻克癌症的薄弱环节。”

Evaluate数据显示，过去10年间，制药巨头花费近1万亿美元收购肿瘤药物开发商，但寻找针对胰腺癌、结肠癌和脑癌等其他类型癌的新疗法仍然十分困难。部分原因在于复杂的生物学原理。但该问题也是制药商、政府和慈善机构在研发上押注不同所导致的。

IQVIA称，去年启动的2143项试验中，近一半集中在乳腺癌、肺癌和血癌上，而只有8%左右的研究针对胰腺癌。

根据去年发表在《柳叶刀》的研究，2016年至2020年间，全球每例死亡患者中，胰腺癌研究仅获得317美元的公共和慈善资金，而乳腺癌的每例死亡患者获得近3600美元的资助。

胰腺癌行动网络首席执行官Julie Fleshman表示，胰腺癌缺乏患者代言人，因为患者都会死亡。该领域的药物开发有着“长期失败的历史”，公司经常投入数亿美元，最终在临床试验中折戟。罗氏及其子公司基因泰克的肿瘤学负责人Charlie Fuchs认为，商业角度路径的可能性决定了药企的取舍。

不过，空白市场仍具有想象力。Revolution Medicines的市值今年上涨了约50%，超过70亿美元。此前，这家Biotech发布的早期数据显示，其新型靶向疗法可以抑制胰腺癌生长。

除了胰腺癌之外，一度面临停滞不前的，还有结肠癌患者。

“20年来，结肠癌治疗没有取得根本性进展，”MedStar华盛顿医院中心的John Marshall说，她开给患者的药物，仅有Cetuximab、Vectibix这些老药。不过漫长的等待后，新的治疗希望正在浮现。

BioNTech和基因泰克正合作研发一种结直肠癌疫苗，旨在阻止手术后肿瘤的再生，此前一项小规模早期试验取得令人鼓舞的结果。它们还在尝试一种胰腺癌疫苗，目前正处于临床早期阶段。

6月，BMS旗下Krazati获得FDA加速批准，治疗二线治疗结直肠癌患者，这也是首款用于结直肠癌KRAS抑制剂。

KRAS存在于90%的胰腺癌、约40%的结直肠癌和大约25%的肺癌患者中，曾被认为是“不可成药”靶点，但现在，科学家正将相关药物用于更多领域。

Revolution Medicines首席执行官Mark Goldsmith表示，胰腺癌一直是新疗法的“荒地”，因为它并非一种免疫反应型癌症，不会对诸如Keytruda等免疫检查点抑制剂产生反应，尽管后者很大程度改变了许多癌症的治疗格局。

通过激活KRAS，这些新药可以将胰腺癌转变为对免疫更具反应性的“热肿瘤”，从而为Keytruda这样的免疫药物提供介入的可能。

礼来也在研究KRAS抑制剂。该公司肿瘤部门负责人Jacob VanNaarden指出，业界并没有故意忽视胰腺癌等肿瘤，而是尝试了靶向疗法、免疫疗法。只不过，现有的科学尚未让它们在这些领域起到同样的作用。这需要时间。

此外，肿瘤检测也是谈论攻克癌症的一块拼图。

虽然近30年前，美国就已批准前列腺癌的液体活检，但直到7月，类似检测方法才被用于结肠癌。要将之用于胰腺癌，显然还有更长的路要走。

Guardant Health首席执行官Helmy Eltoukhy表示，液体活检有望“消除癌症检测方面存在的许多健康差距”。该公司开发了一项名为Shield的新型结肠癌血液检测技术。在美国，目前只有乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和肺癌有大规模筛查计划。扩大血液检测范围以检测多种癌症，是筛查胰腺癌的关键。

然而，迄今为止，设备制造商Grail、Exact Sciences和Freenome的产品仍扩张乏力，或难以克服对假阴性和假阳性的担忧。

美国希望之城国家医疗中心的科学家开发了一种早期胰腺癌检测方法，初步结果表明，该方法的准确率可能超过90%。“如果能早期发现胰腺癌，就可以对这些患者进行手术治疗，也可以对晚期患者使用一些正在开发的新疗法。”这项研究的负责人Ajay Goel说。

BioNTech和Moderna的股价自2021年高峰以来均下跌了约80%，它们目前正押注癌症疫苗，希望利用在大流行中获得成功的mRNA技术，引领癌症治疗的新领域。

但是，个性化疫苗技术尚处于起步阶段，存在许多障碍。为每位患者生产个性化疫苗成本高昂，并带来供应链挑战，而制药巨头在竞争激烈的癌症领域，不断推进其他药物类型的研发。

事实上，近年好几家药企尝试开发癌症疫苗产品，进展并不顺利，尤其在针对免疫系统已经较弱的晚期癌症患者方面。国际生物技术信托基金的肿瘤学专家Marek Poszepczynski说，肿瘤疫苗历来都是一项糟糕的投资，癌症非常善于逃避免疫系统的攻击。

BioNTech和Moderna尝试将mRNA技术与其他疗法联合，以取得突破。

Moderna的每剂疫苗都量身定制，需对每位患者的肿瘤进行基因组测序，以选择最适合的34种新抗原。然后，疫苗会引导免疫系统识别进行，以便攻击含有新抗原的癌细胞。而BioNTech的在研产品原理类似，选定了20种新抗原。

大流行更像是两家公司的“副业”——自2008年成立以来，BioNTech就一直将肿瘤疫苗作为重点之一。Moderna首席执行官Stéphane Bancel也宣称，他们要成为一家伟大的癌症治疗公司。

6月，Moderna和默沙东开展的中期试验积极数据显示，个性化肿瘤疫苗可能比以往任何时候都更接近实现：接受Keytruda治疗的157名晚期黑色素瘤患者中，同时使用Moderna疫苗的患者死亡或疾病复发的风险下降了49%。

将产品与Keytruda等治疗方法相结合，对于发挥疫苗的潜力至关重要。

Keytruda是免疫检查点抑制剂中最成功的一种。2014年，该药首次获得FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤患者，随后这个范围被扩大到乳腺癌、肺癌、血癌和皮肤癌等17种癌症。2023年，Keytruda以250亿美元的销售额成为全球最畅销的药物。

华威大学肿瘤学教授Lawrence Young表示，检查点抑制剂可以“解除免疫系统细胞的刹车”，而疫苗则可以引导免疫细胞瞄准癌症。

只有20%-40%的患者对PD-1药物有反应，不过专家表示，叠加疫苗后的双重作用可能会带来改观。

BioNTech也在开发一种个性化黑色素瘤疫苗，将与Keytruda形成组合。此外，该公司还拥有另一种黑色素瘤疫苗，跟再生元旗下的检查点抑制剂一起使用。7月，BioNTech透露，接种疫苗的患者相较对照组改善明显。

需要看到，个性化疗法不乏缺点。“如果你必须对肿瘤进行取样、测序并定制疫苗，那么成本将非常高。虽然个性化疗法令人兴奋，但我怀疑会有一种更加普遍的替代方法。”Young补充说。

BioNTech正尝试新策略：其与再生元合作的黑色素瘤产品是一种“现货”疫苗，仅使用四种黑色素瘤抗原，至少一种存在于90%的黑色素瘤中。与Moderna的产品相比，这种疫苗的生产成本可能更低，特异性较差。

但是，Moderna很可能成为第一个将mRNA肿瘤疫苗推向市场的公司。它已展示了其疫苗在治疗黑色素瘤方面的潜力并启动III期临床，还针对肺癌、肾癌和膀胱癌等领域开展研究。

Moderna研发总裁Stephen Hoge表示：“我们与默沙东的目标是将（癌症疫苗）推广到所有地方，并使其像检查点抑制剂一样强大。”不过，Moderna也有意将它的疫苗作为早期癌症患者的单独疗法。

患者对这些新疗法非常感兴趣。牛津丘吉尔医院负责Moderna试验的Miranda Payne说，该III期研究在6月就实现招募参与者的目标，而根据最初的预期，这个节点设定在2025年年中。

Payne也指出了疫苗制造商面临的其他挑战，她推荐的四分之一患者因为肿瘤样本和无法识别出足够的新抗原来制造疫苗而被拒绝。

为加强供应链，Moderna已在其总部所在地美国马萨诸塞州投资3.22亿美元建造疫苗生产设施。BioNTech同样在其位于德国美因茨的总部附近投资建造新设施，希望在今年年底前投入使用。

成本问题是新技术难以回避的另一大挑战。Moderna肿瘤学负责人Kyle Holen承认，他们的疗法目前没法使用患者活检的测序数据来诊断癌症，这意味着必须进行第二组测试，进一步推高价格。换言之，个性化疫苗必须证明其极具优势，才能说服支付方为其买单。

一些专家指出，其他方法也可以防止癌症复发，而且成本可能更低。2023年的一项研究发现，在晚期黑色素瘤患者手术前后（而不是仅在手术后）使用Keytruda，可以延缓癌症复发。

与此同时，竞争对手也在推进替代疗法，如CAR-T疗法，这是另一种成本高昂的个性化产品，其中提取患者的免疫细胞或T细胞并进行基因改造，从而回输体内更好地杀死癌细胞。

第一轮正面交锋很快就会到来。一旦Moderna的III期试验完全完成，该公司将向FDA申请加速批准，最早可能在明年。BioNTech的产品预计最早会在到2026年上市。

PD-1、ADC、RDC……具有变革性意义的进步不断出现。但对于COVID-19之前就在苦苦应对人口增长和老龄化的卫生系统来说，创新不能与其价格标签脱节。

欧洲癌症研究与治疗组织首席执行官Denis Lacombe表示：“所有这些药物都极其昂贵。”

根据IQVIA人类数据科学研究所的研究，创新物的激增，加上全球推动提高早期诊断和扩大治疗机会，去年全球肿瘤药物支出上涨至2230亿美元。预计到2028年，这一数字将激增至4090亿美元。

临床医生正处于资源与需求不匹配的尖峰时刻。多伦多玛格丽特公主癌症中心的肿瘤学家Lillian Siu表示：“当你有证据表明某种药物可能对患者的治疗有帮助，但你知道他们没有保险，这绝对不是一次轻松的与患者交谈。”

对于罕见肿瘤来说尤其如此，因为这些药物通常无法获得批准或相关的临床试验。

政府和支付方努力解决可负担性问题的同时，许多治疗方法的性质，也使得判断它们是否物有所值这个关键问题变得更加困难。

现阶段，大部分新药都属于“精准医疗”类别：针对肿瘤表现出特定遗传特征的患者进行量身定制的治疗。然而，荷兰癌症研究所肿瘤医学教授Emile Voest表示，这意味着可能符合条件的患者数量正在“越来越少”。

临床试验越来越多地以“单臂”研究的形式进行，没有对照组，造成了“高估药品价值的固有风险”。

为了弥补数据的不足，他在2016年建立了“药物再发现计划”（DRUP），此后该计划在其他一些欧洲国家得到复制。根据该协议，晚期癌症患者可以使用与其肿瘤基因特征相匹配的非说明书用药进行治疗。

基于“个性化报销模式”，制造商在某些情况下会支付前四个月的使用费用。如果药物被证明有效，医疗保险公司将支付继续治疗的费用。“在缺乏足够证据的情况下，它弥合了制药公司和支付方之间的风险。”Voest说。

过去8年，已有超过1500名患者通过该计划接受治疗，并且有37种药物可供患者在原始“标签”之外使用。

荷兰目前被公认为在展示药物价值方面处于国际领先地位。挪威、芬兰和丹麦等六个国家正在进行类似的探索，Voest透露，他们正密切合作，以把试点范围扩大到包括英国在内的15个欧盟国家。

临床与经济评论研究所所长Sarah Emond表示，FDA通过加速批准通道允许许多创新疗法上市——使用肿瘤缩小等替代终点，而不是生存率提高的证据——这意味着，它们的疗效还需要进一步确认。问题是，许多药企在开展后续研究过程中行动缓慢。

新型肿瘤疗法令人担忧的一个方面是，尽管近年来科学家在理解人体生物学方面取得巨大进展，但对于治疗是否停止、何时停止，或者通过临床试验确定的剂量是否理想，往往仍不清楚。该问题逐渐引起监管机构关注，并着手实验。

然而，此类实验不太可能受到该药企欢迎，因为该行业担心收入损失。这引发了人们对这些实验如何获得资金的疑问。

东京国家癌症中心的Yasushi Goto介绍，在日本，所有获得监管部门批准的药品都必须依法报销。但人口老龄化给医疗保险系统带来难以承受的压力，导致政府下调支付的价格——他认为，此举阻碍了一些规模较小的Biotech为日本市场开发药物。

Goto和其他人员正在研究是否可以通过减少免疫疗法的剂量、缩短治疗时间而不影响疗效，从而减少总体药费。“我明白创新非常重要……但我认为成本和可持续性也同样重要。”他说。

欧洲制药工业协会联合会肿瘤学平台主席Ivana Cattaneo，对在没有“相同水平的证据”的情况下减少临床试验中使用的剂量或疗程持谨慎态度，而这些证据正是监管机构最初批准这种药物的依据。

Cattaneo同时也是诺华肿瘤政策执行总监，她认为，医疗系统和政府计算价值的方式需要改变，要认识到有些治疗方法可以治愈疾病，假以时日，不仅可以为医疗系统，还可以为更广泛的经济体节省大量资金。

“人们可以回归正常生活，重新工作，享受家庭生活。”Cattaneo说，该行业“通过创新为社会做出了巨大贡献”，但“仍然受制于旧思维方式”，只评估眼前的临床效益。