从病理上讲，ATTR-CM是一种由不稳定的转甲状腺素蛋白（TTR）四聚体解离成单体后错误折叠，最终以淀粉样物质沉积于心肌间质而引发的浸润性心肌病。

TTR主要由肝脏合成，负责转运甲状腺素和视黄醇结合蛋白-维生素A复合物，正常情况下以稳定的四聚体形式存在。但当在人体衰老、基因突变或其他因素影响下，该四聚体解离成寡聚体并错误折叠形成淀粉样物质，通过沉积导致心肌淀粉样病变和进行性心力衰竭。

2018年，ATTR-CM被列入罕见病名录。但近年来的研究显示，其发病率可能被错误地低估了。

国外尸检结果显示，25%的80岁以上老年人心脏有淀粉样蛋白沉积；在接受瓣膜置换术的主动脉瓣狭窄患者中，ATTR-CM的患病率为16%。而根据丁香园去年发布的一篇文章，2004至2021年，英国每10万人中的ATTR-CM发病率已经从0.75上升至1.96，新确诊患者数量增加了2.9倍。

一些学者指出，“罕见”认知与现实情况的错配，主要是因为ATTR-CM临床表现多样，异质性较高，极易漏诊误诊。在中国，由于认识和重视不足，临床诊断率较之国外还要低许多。2023年环球网的报道称，中国ATTR-CM的诊断率不足1%。

低诊断率意味着，ATTR-CM背后的市场颇为广袤——有国外分析师预测，到2030年，该疾病相关药物的市场规模将达112亿美元。

而较差的预后情况关联着这一领域药物开发的迫切性——ATTR-CM有两种亚型：遗传型和野生型。前者由转甲状腺素蛋白基因突变引起，患者发病年龄较早，为50-60岁左右；后者患病率随年龄增长而增加，常发于60岁以上男性。无论哪一种，患者临床诊断后平均存活时间都很短，仅为2到5年。

十几年前，罹患这种疾病，和被宣判死刑相差无几。率先打破之一僵局的，是辉瑞。

2019年，辉瑞成为首款治疗ATTR-CM药物的持有者。

当年，VYNDAQEL（tafamidis meglumine）和VYNDAMAX（tafamidis）获得美国FDA批准用于治疗成年人野生型或遗传型ATTR-CM，以降低心血管相关死亡率和住院率。

VYNDAQEL和VYNDAMAX是首个TTR稳定剂氯苯唑酸的两种口服制剂，它们能够选择性地与转甲状腺素蛋白结合，稳定转甲状腺素蛋白的四聚体，减缓导致ATTR-CM的淀粉样物质的形成，进而减缓或阻止疾病进程。

一项名为ATTR-ACT的关键III期试验显示，治疗30个月后，与安慰剂相比，VYNDAQEL显著降低全因死亡率和心血管相关住院率；主要终点的单个评价终点结果证明，与安慰剂组相比，VYNDAQEL组的全因死亡率和心血管相关住院率分别降低了30%和32%。

从持续30个月的随访中发现，与安慰剂组相比，VYNDAQEL组还在活动能力与健康状态方面呈现明显而一致的治疗效果。尤其是，VYNDAQEL 减少了6分钟步行测验分数的下降，减少了堪萨斯城心肌病调查问卷总得分所测定的健康状态的下降。

安全性评价显示，与安慰剂组别相比，患者对于VYNDAQEL的耐受性良好，其出现不良事件的频率和安慰剂组相当。

头顶“开先河者”的光环，这款药物的含金量不得而知，截至2020年已基本实现全球同步上市，登陆日本、欧盟、阿拉伯联合酋长国、阿根廷、加拿大、中国等国家/地区，并且在五年多时间里把持着“首个且唯一”的地位。

直到2024年，其“独一份”的地位被BridgeBio打破。

当年11月，BridgeBio宣布FDA已批准其口服药物Attruby（Acoramidis）用于治疗成人野生型或变异型ATTR-CM，以降低心血管死亡率和心血管相关住院率。

就治疗机制来看，Attruby沿袭了与VYNDAQEL、VYNDAMAX类同的思路，同样是一种TTR稳定剂。通过模拟TTR基因中自然发生的“救援突变”（T119M）——该突变能够增强TTR四聚体的稳定性，防止其解离为单体——Attruby能够帮助稳定TTR，进而中介疾病进程。

不同的是，BridgeBio称，这是唯一一种近乎完全的（≥90%）TTR稳定剂。

Acoramidis的获批基于ATTRibute-CM III期研究。结果显示，该试验成功达到了主要终点，即全因死亡（ACM）、心血管相关住院（CVH）、脑钠肽前体N端（NT-proBNP）和6分钟步行距离，胜率比为1.。安全性方面，Acoramidis总体耐受性良好。最常见的不良反应为轻度，包括腹泻和腹痛，且无需停药即可自行缓解。

BridgeBio同时称，Acoramidis显示出迄今为止任何ATTR-CM III期研究中最快的益处：

Leerink Partners分析师认为，至2030年，Acoramidis的销售额可能达到18亿美元。外媒也一度倾向于认为，未来BridgeBio将作为辉瑞的有力竞争者，与之展开对垒。

但来到今年，情况变成了“三足鼎立”。

Alnylam的入局，为ATTR-CM的治疗打开了全新空间。

作为一种RNAi治疗药物，AMVUTTRA（vutrisiran）的作用机制与前述两家公司所开发的药物全然不同——它通过从源头上快速降低TTR来发挥作用，每年仅需四次便捷的皮下注射。

Alnylam在新闻稿中指出，此次批准基于HELIOS-B III期临床试验。与安慰剂组相比，该试验在所有10个预设的主要和次要终点上均展示出统计学意义。试验结果显示：

此外，AMVUTTRA的安全性和耐受性已在遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）的HELIOS-A临床试验中得到良好证实——早在2022年，这款药物便获FDA批准用于成人ATTR-PN。而在HELIOS-B临床试验中，亦未发现AMVUTTRA在ATTR-CM患者中的新的安全问题。

AMVUTTRA有可能“后来居上”吗？一些国外分析师所持态度颇为乐观。

小核酸药物“能够从根源解决问题”的作用机制只是一方面，更关键的在于在于依从性和价格。就前者而言，尽管口服药物的灵活性和患者自主性仍可能吸引部分人群，但每年仅需四次注射的AMVUTTRA能够显著降低患者负担，具有相当吸引力。

而价格方面，定价、支付方式、保险覆盖率将成为重要影响因素。

据悉，Amvuttra的年费约为47.6万美元。这个数字远远超过辉瑞的tafamidis、Bridgebio的Attruby的标价，它们分别约为25万美元和24.4万美元。

不过，Alnylam方面称，在ATTR-PN的应用中，AMVUTTRA的保险覆盖率为约99%的患者，其中大多数患者无需支付任何自付费用。鉴于HELIOS-B临床试验中展示的临床价值和相似的支付方动态，预计在ATTR-CM中也将实现类似的广泛覆盖和低自付费用。

看上去似乎将是“黑马”赶超的故事，不过，鉴于辉瑞的先发优势和深厚品牌认知在前，Bridgebio拿出手的成绩亦不俗，最终的决胜结果，还需要时间验证。

与此同时，更加值得关注的是，这三家公司都面临着来自众多潜在对手的“伏击”。例如，阿斯利康和Ionis正在合作开发另一种RNA silencer，相关研究已经进展到临床III期，预计于2026年4月完成。

而基因编辑公司Intellia则正研发一种号称“一次搞定”的ATTR-CM治疗方法，此前的临床试验显示，在ATTR-CM患者中，TTR的平均降低幅度在12个月时达到了90%。

Intellia一位发言人就此表示：“每几个月给药一次会导致TTR水平随时间呈周期性上升和下降，出现峰值和谷值。我们的数据显示，一次性剂量可以将TTR降低到非常低的水平并保持在那里，最大限度地维持治疗效果。”

据称，Intellia目前正在招募Ⅲ期试验的参与者，预计在2027年初完成全部招募。