当ADC遇上自免：一场靶向疗法的静默革命-TONACEA

当ADC遇上自免：一场靶向疗法的静默革命

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2025-03-28 08:11

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20世纪初，德国科学家Paul Ehrlich首次提出抗毒素（即抗体）可用于对抗细菌释放的毒素。他认为可能存在一种既能杀死病原体又不伤害宿主的“魔法子弹”，这一设想为他带来了1908年的诺贝尔医学奖。

直到1960年代，研究人员才开始用抗体递送细胞毒性药物来杀死癌细胞，后来诞生的抗体药物偶联物（ADCs）成为靶向癌症治疗的“魔法子弹”。

距离Ehrlich提出ADC概念过去近百年，首个ADC才在1980年代得以成功在临床前模型中开发和测试。如今，已经有15款ADC得到FDA批准，用于治疗肿瘤。

图源：lifescivc

但对于ADC的想象远不止肿瘤，开发抗癌ADC的公司也在探索ADC治疗自身免疫和炎症性疾病。

虽然理论上抗体可以治疗的免疫病应该适合于用ADC，稳定的ADC应该可以治疗同靶点的免疫疾病，药效可能更显著，但相应地，毒性也会更高。

ADC的稳定性还没能得到真正地解决，过早释放普遍存在，会带来系统性毒性。而免疫治疗要求的安全治疗窗口远高过癌症治疗，目前市场上还没有安全性特别好的ADC药物出现。

星辰虽远，步履未停。

更高的安全窗口

自身免疫性疾病源于异常的免疫反应，在这种反应中，身体会错误地攻击自身组织。传统疗法通常涉及全身性免疫抑制，这可能会导致严重的副作用，并增加感染的易感性。

因而，识别在致病性细胞上特异性表达的特定标志物对于避免脱靶效应至关重要。使用的免疫调节性有效载荷必须在疗效和安全性之间取得平衡，以防止对更广泛的免疫系统产生意外的抑制作用。

在这方面，ADC凭借其精准的靶向性，通过选择性地清除致病性免疫细胞或调节特定的信号通路，提供了一种替代方法。但免疫疾病一般是慢性疾病，需要长期治疗，要求治疗药物容易耐受，不能有严重不良事件，在这一点上与癌症不同。

“如果将一款有数十年历史的药物与一种有数十年历史的方法结合，表现出‘杂交优势’——不同亲本的后代表现出优于双亲特性的现象，那将为患者提供简单而优雅的解决方案。”Arthur Tzianabos进行了上述比喻。他担任CEO的Lifordi Immunotherapeutics，致力于开发用于治疗自身免疫和炎症性疾病ADC疗法。

Tzianabos提到的另一个主角是类固醇。

1948年，梅奥诊所的医生首次为四名类风湿性关节炎患者注射类固醇，效果堪称惊人。

《英国皇家医学会杂志》如此描述：“发生了非凡的变化……疼痛缓解和功能改善是不同维度的。一位完全卧床的患者能够下床尝试跳舞。”

尽管患者在药物用尽后完全复发，但研究团队确实取得了重大突破。两年后，他们获得诺贝尔医学奖。首批类固醇（又称皮质类固醇或糖皮质激素）于数年后获FDA批准：氢化可的松（1952年）和泼尼松（1955年）。

如今，类固醇被广泛用于治疗多种急慢性炎症性疾病，包括哮喘、类风湿性关节炎、血管炎、湿疹、过敏反应或过敏性休克、炎症性肠病、白血病和淋巴瘤。

但问题在于：疗效伴随高昂的生理代价。

这些药物具有高度毒性。当类固醇（尤其是高剂量或长期使用时）在体内停留过久，会影响靶点外的多个器官和系统。类固醇是药物相关不良事件导致住院的最常见原因之一。近期一篇医学期刊文章提出：如果糖皮质激素是今日被发现，它们能否获批临床使用？

尽管如此，当前现状是：

全球5000万或占比1%的成年人长期使用糖皮质激素
全球糖皮质激素市场规模约50亿美元且持续增长
糖皮质激素毒性占相关患者医疗成本的40%

类固醇的应用规模是毫无疑问的。如果将ADC与类固醇这两项诺奖成果结合，实现类固醇疗效而无毒性会怎样？

“杂交优势”

用ADC将强效类固醇直接递送至免疫细胞，既能利用类固醇的疗效，又可避免阻碍其广泛或长期使用的脱靶毒性。尽管这一“魔法子弹”并非全新概念，但其成功关键在于找到正确靶点并建立合适剂型，为自身免疫和炎症性疾病提供有效、安全且便利的治疗。

好消息是，生物制剂（如抗TNF、JAK抑制剂、IL-6抑制剂等）这类新疗法已经解决了类固醇问题。但问题的是，生物制剂的应答率不及类固醇，且部分带有黑框警告。

图源：lifescivc

尽管未达到理想应答率且存在严重安全隐患，生物制剂仍在多个适应症中位列畅销药。这凸显了治疗自身免疫和炎症性疾病的巨大未满足需求。以类风湿性关节炎为例，2023年其市场规模超100亿美元。

图源：lifescivc

通过让这类强效药物充分发挥作用，或许能彻底改变免疫和炎症性疾病的治疗方式。VISTA（T细胞活化的V结构域Ig抑制因子）成为了可选项。

这是一种选择性高表达于免疫细胞（包括髓系细胞、T细胞和浆B细胞）表面的蛋白。其快速内化和药物载荷累积的特性使其成为理想ADC靶点。携带强效类固醇的VISTA定向ADC在免疫细胞中表现出快速摄取和短血清半衰期（仅数小时，而多数ADC的血清驻留时间为数天）。

VISTA结构及其下游信号，图源：Tumor immunotherapy: Mechanisms and clinical applications

换言之，该ADC在免疫细胞内的驻留时间远超其在血清中的暴露时间，因此几乎无需担心ADC在循环系统中停留过久导致断裂、药物全身释放和系统性毒性。

由于VISTA承担了快速内化ADC的所有工作，单克隆抗体无需具备任何药理功能——将疗效完全交给类固醇。Lifordi Immunotherapeutics正在为旗下同类产品LFD-200进行IND申报研究，目标是在2025年底前获得初步数据。

这种携带类固醇的VISTA定向DAR8 ADC在多种疾病和炎症临床前模型中展现出卓越疗效和无毒性，且所需剂量更低、给药频率更低。

该新型ADC可将高效糖皮质激素递送至免疫细胞区室，通过靶向可高度内化的细胞表面膜蛋白来靶向髓样细胞和淋巴细胞。该疗法已在多种临床前疾病模型中证明其疗效，能在免疫细胞内持久发挥免疫抑制功能，且无相关毒性，有望用于治疗多种自身免疫和炎症性疾病。

早期研究表明，这种VISTA定向ADC方法也适用于不同载荷，包括ASO、siRNA和其他核酸。

当前VISTA靶向药物多聚焦于肿瘤免疫治疗，比如免疫疗法公司Kineta的KVA12123，其曾与默沙东合作研发该产品，但由于Kineta在去年的架构重组，KVA12123的1/2期临床试验已停止招募新患者，现有患者允许继续接受治疗。

目前，还没有针对VISTA靶点的抑制剂获批上市。

步履未停

VISTA之外，一些成熟靶点也受到关注，例如TNF。艾伯维旗下的ABBV-3373，便是其中一款TNF ADC。

ABBV-3373将TNF抗体与增强糖皮质激素受体活性的化合物偶联，由于TNF是在免疫细胞表面活跃的蛋白质，这样的设计使得偶联物在被摄入细胞之前，会与过度活跃的免疫细胞上的TNF结合，释放糖皮质激素受体调节剂以平息细胞的炎症活动。

在小鼠实验中，ABBV-3373可有效抑制患有接触性超敏反应或诱发关节炎的小鼠的炎症信号传导，并且单剂量即可完全抑制关节炎超过30天。对健康志愿者的1期临床试验也证实了ABBV-3373的药物代谢动力学特征，并且没有显著影响志愿者糖皮质激素的全身标记物。

也有药企是通过“精准打击”作为重点开发产品。

一个显著的例子是使用靶向CD19的ADC。清除B细胞是治疗系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎（RA）等疾病的一种治疗策略。新兴的ADC，例如将抗CD19抗体与免疫抑制性有效载荷结合的药物，在临床前研究中显示出有望实现靶向清除B细胞，同时保护健康组织的效果。

另一个例子是CD6 ADC，已在治疗两种自身免疫性葡萄膜炎的临床前模型以及一种人源化的移植物抗宿主病（GVHD）模型中显示出了良好的效果，这表明CD6 ADC可以进一步开发成为一种治疗药物，用于选择性地清除自身反应性T细胞，并且是治疗许多其他T细胞介导的疾病的一种有前景的方法。

国内映恩生物则采用激素类似物作为paylaod，研发出BDCA2 ADC新药DB-2304（DAR值为4），用于治疗自身免疫性疾病。

BDCA2主要在pDC上表达，DB-2304结合后内吞并释放激素类似物到细胞中，促进抑制促炎细胞因子分泌的糖皮质激素反应基因的转录，抗体的结合本身也会抑制pDC活化和干扰素的产生，两种机制发挥协同效应。其临床前研究显示出卓越的免疫调控效果和良好的安全性，已于2024年11月完成全球首例健康受试者给药。

图源：Sino Biological

据华经产业研究院的报告，全球自身免疫性疾病药物市场规模由2019年的1169亿美元增至2024年的1338亿美元。市场庞大，想象空间也很大。近年来，风投机构和大型药企也加大了对研发ADC治疗自免公司的投资。

Evercore ISI报告显示，2023-2025年间，私营融资交易数量和最高交易额均以肿瘤领域为首，其次是免疫炎症领域。在此期间，免疫炎症领域获得超100亿美元投资，其中近20亿美元流向ADC，涉及ADC的交易比例在过去一年得到翻倍。

期待曙光终现。

参考文章：

1、The Sweetest Thing；lifescivc

2、前沿 | 精准抗炎！艾伯维开发全新ADC登《科学》子刊；药明康德

3、映恩生物：自免ADC启动一期临床，靶向BDCA2；医药笔记

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