徐俊

同济大学医学院教授

上海思德克索生物首席科学官

 

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十年磨一剑

徐俊教授的同济大学实验室里，外泌体的分离纯化设备常年持续运转。

20世纪80年代，科学家在绵羊网织红细胞培养液中首次观察到外泌体（Extracellular Vesicles，EV）时，曾将其视为细胞代谢的副产品。

这种直径30-150纳米的囊泡，因其双层脂质膜结构和携带蛋白质、核酸等生物分子的特性，不仅秉承了亲代干细胞的功能，在安全性、储存和运输等方面比细胞治疗产品更具优势，还可装载各种外源生物活性物质，被形容为“细胞间的加密通信兵”。

徐俊首次接触到外泌体源于求学经历。在博士后期间，他师从Thomas Südhof（2013年诺贝尔生理学或医学奖获得者），深入地研究了突触囊泡在突触传递中的分子机制。

2009年，徐俊选择回国担任同济大学医学院教授，致力于干细胞及其衍生的外泌体研究，探索其治疗疾病的密钥。

博士后期间，徐俊发现干细胞研究面临着诸多困境。

例如，诱导多能干细胞（iPSC）的基因修饰的风险，iPSC通过基因重编程技术获得，但重编程过程可能导致基因突变或表观遗传异常，增加肿瘤形成风险。研究发现，某些iPSC克隆中致癌基因（如c-Myc）的异常激活率高达30%。

而胚胎干细胞又面临伦理困境和成瘤风险，同时，干细胞在体内外的分化方向难以精确调控。例如，胚胎干细胞向神经元分化后的成熟程度与天然的神经元相去甚远。

相对而言，徐俊在研究中发现了外泌体的“妙处”，通过对“内容物”和外泌体囊泡膜表面的工程化改造，可以让外泌体承担更多的作用，例如，携带核酸，抗体的功能片段等就是主要路径之一，上述改造能让外泌体可以同时靶向多个信号通路从而更好的治疗疾病的作用。

同时，相比于干细胞免疫原性的不可控性，外泌体在免疫原性方面的表现更为优异，凡此种种，都坚定了徐俊选择外泌体作为终身研究对象的原因。

十几年间，从系统解析外泌体携带的miRNA到蛋白质组学特征，徐俊的学术轨迹始终围绕一个核心问题——如何让外泌体从基础研究走向临床转化。

"2013年我们团队首次观测到外泌体在肝脏再生中的级联信号传递作用。"他展示某次动物实验数据：“在急性肝衰竭模型中，外泌体的疗效远远优于干细胞治疗组，这让我意识到其治疗潜力可能超越母细胞本身。”这种认知在小鼠脑损伤实验中得到佐证——鼻喷外泌体治疗中风可使神经功能评分提升40%以上。

徐俊发现，不同于传统干细胞产品，外泌体的结构复杂性使其成为天然的“分子信息包”，拥有更多的改造空间，既继承提升了其亲本细胞的基本功能，又能通过工程化改造进一步丰富其内容物并实现精准递送来影响受体细胞的功能。

这一发现坚定了徐俊的科研方向。2023年，他作为首席科学官创建思德克索，这家专注先进治疗药品（ATMP）领域的创新型生物医药企业，剑指工程化外泌体产品。

这一决策源于对行业痛点的洞察。“学术界擅长发现机制，产业界擅长工艺优化，但两者往往脱节。”他提到，公司联合上海市生物医药科技发展中心建立实验室，将高校基础研究与企业的GMP生产标准结合，目前已构建覆盖9大疾病领域的研发管线。

对于他而言，能够拥有与外泌体”对话”的能力，源于其独特的“黄金三角”背景——基础研究（20年干细胞机制探索）、转化医学（参与7个临床研究项目）、监管认知（跟踪分析全球136份细胞治疗政策文件）......

数据显示，中国生物医药领域同时具备这三类经验的研究者不足3%。

科学家背景给了他做产品的底气，同时，他不断向同写意强调，产品化、做公司，均离不开自己二十几年的基础研究。

如今，公司这一载体让他选择把基础研究落地到产品。当同写意问到公司未来发展的目标时，徐俊给出一个时间——三年。

 

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三年之约

到访位于上海的思德克索办公场所时，徐俊团队正在紧锣密鼓的开着会议，为了一项即将申报的外泌体药物项目。

谈及创立公司的初衷，徐俊坦言是为了惠及更多患者。

随着对干细胞外泌体研究的深入，徐俊越发意识到，仅仅停留在基础科研层面，难以让这一成果快速惠及患者。他开始思考如何将实验室里的研究成果推向市场，让更多人受益。

这一目标并不容易，尽管外泌体在医学领域有着巨大的潜力，但在生产过程中却面临着诸多难题。这些难题包括外泌体的提取、纯化、质量控制以及大规模生产等方面。

这些难题包括外泌体的提取、纯化、质量控制以及大规模生产等方面。

即便如此，徐俊仍然给让产品走向市场设立了三年之约。

当被问及“为何有信心实现外泌体药物三年目标”时，徐俊列出了一组数据：面对外泌体产业化最棘手的产量问题，其团队开发出连续密闭自动化生产线，”动态三维培养+低氧诱导”技术体系， “传统平面培养的细胞外泌体分泌量每天约2000颗粒/细胞，我们的工艺可以提升到8000颗粒/细胞”，这项成果被整合进所示的生产流程中，将药品级外泌体的产能从毫克级提升至公斤级。

同时，其团队建立了基于间充质干细胞永生化技术的干细胞外泌体工程化改造技术，可以使靶基因在外泌体的浓度提高十倍以上，并能精准地靶向递送到目标组织或细胞，从而建立“功能增强，靶向明确，一靶多能”的疾病特异的工程化外泌体药物开发技术体系，其团队通过装载特定miRNA的外泌体，将肝功能恢复率从野生型的50%提升至80%。

其实，外泌体市场并非全然一篇荒芜之地，徐俊也谈到了全球首款进入上市审评阶段的外泌体药物，Deramiocel（由美国Capricor Therapeutics公司研发），该药物若获批，将成为首个针对杜氏肌营养不良症（DMD）心肌病的治疗方案。DirectBiologics公司与2023年完成了骨髓间充质干细胞外泌体治疗急性呼吸窘迫综合征的临床II期实验，正在申请突破性疗法的批准上市。

徐俊坦言，该药物的上市对于中国干细胞市场而言绝对是一项值得关注的好事情。

“无论效果如何，对于外泌体产品上市的参照作用仍然是令人雀跃，至少我不用再去解释自己为什么要去做外泌体、外泌体是否有用这一类问题了。”徐俊用略带玩笑的语气告诉同写意。

凡此种种，成为徐俊三年之约的信心来源。但他仍然坦言，监管仍是干细胞疗法的一道“坎”。

 

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跨越科学与政策的鸿沟

2024年参与所示的生物制品年会时，徐俊在报告中指出："现有《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》对外泌体的界定模糊，比如是否归属ATMP（先进治疗医药产品）仍存争议。

“这直接关系到生产车间是否需要按照所述的GMP生物制品车间标准改造。”目前其团队已按B+A级洁净度投入2000万元建设生产线。

全球外泌体监管呈现两极分化：美国FDA将其按生物制品管理，要求完成IND（新药临床试验申请）全流程；欧盟则允许部分外泌体产品以医疗器械进行管理；日本实行“双轨制”，将医疗技术与药品审批分离，允许医疗机构收费开展治疗；韩国则通过《药事法》严格规范干细胞产品全生命周期管理。

中国在2022年将外泌体纳入药品管理，但具体细则尚未落地。由于缺乏法律层级的强制力，且未明确监管机构的具体分工，导致备案机构中约三分之一无实际研究项目。

“我们参与了《干细胞来源细胞外囊泡质量研究》的课题，希望能推动分类监管——例如按天然/工程化外泌体分级要求。”徐俊表示。

此外，针对供体筛查难题，徐俊还主导开发了供体溯源系统：“我们要求供体必须符合《干细胞临床研究管理办法》的准入标准，并通过全基因组测序排除肿瘤易感基因。这种严苛性使供体筛选通过率仅17%，但临床前数据显示，由此获得的外泌体在的雾化治疗试验中未出现免疫排斥案例。”

作为项目"干细胞及其衍生物创新药的研发与监管评价技术研究"的核心成员，徐俊干细胞外泌体药物研发课题组的负责人，希望通过团队的共同努力，尽快建立干细胞外泌体的质量标准，临床前研究技术评价体系，为国家相关监管部门出台指南及相关监管政策提供依据，推动中国外泌体药物研发尽早进入注册临床研究阶段。

谈及未来的目标，徐俊表示，目前，全球进展最快的外泌体药物是美国Direct Biologics的ExoFlo，针对急性呼吸窘迫综合征的III期临床试验已启动。

相比之下，中国尚未有进入注册临床研究的项目。“差距不在科学层面，而在产业链协同。”徐俊指出，其公司正在和若干公司联合开发外泌体载药系统，通过“CRO+药企”模式加速进程。

今年，思德克索计划提交首个外泌体药物IND申请，适应症为急性肝衰竭。“我们正在构建多模态评价体系，包括外泌体表面标志物质控、动物模型疗效验证、以及载药稳定性测试。”

从实验室到产业界，徐俊始终在两个角色间寻找平衡：既要保持科学家对真理的纯粹追求，又要具备企业家对现实的敏锐判断。当被问及“如果三年目标未能实现怎么办”，他回答：“科学探索允许失败，但行业进步需要敢为人先的破局者。至少，我们会留下经过验证的方法和标准。”

访谈最后，徐俊主动提及2016年的“魏则西事件”。

“当时不规范细胞治疗导致行业倒退五年，因此，外泌体行业必须从一开始就建立严格标准。”徐俊不愿再次见到悲剧重演。

为了实现这一目标，需要更多人站出来，同使力。徐俊觉得，自己的科研经历是财富，也愈发坚定了自己的决心，在他眼中，似乎是外泌体选择了自己，想要做出产品，也是为了造福更多百姓。

写意君离开徐俊公司的办公室时，窗外暮色渐深，团队关于未来申报项目的会议仍未结束，这场始于实验室的突围，或许正在打开再生医学的崭新可能。