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FDA质疑印度CRO数据

殃及仿制药公司

FDA日前对总部位于印度新孟买（Navi Mumbai）的合同研究组织（CRO）Raptim Research Pvt. Ltd.进行了调查，发现该公司在体外研究中存在“严重的”数据真实性和操作问题。FDA在2025年3月27日向Raptim发出了一封无标题信函，指出其在多个研究中存在数据伪造的情况。FDA认定由Raptim进行的多项体外研究数据均不可靠，并要求相关制药公司重新进行这些研究。

事情的发酵2年前便已经出现端倪。2023年4月，FDA对Raptim Research位于印度新孟买的设施进行了检查。检查结果显示，该公司在多个研究中存在数据伪造和研究执行不当的情况。FDA的后续分析进一步证实了这些问题，导致FDA决定拒绝接受由Raptim提供的体外研究数据。

受此影响，依赖Raptim提供数据的制药公司必须决定是重新进行必要的研究，还是撤回相关药品的申请。FDA要求这些公司在30天内提交计划，说明他们将如何应对这一问题。此外，FDA计划将橙皮书中某些已批准和上市药物的评级从“A”改为“BX”，这意味着目前无法确定这些药物的治疗等效性，直到开发商提交并接受新的研究数据为止。

 

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体外数据造假危害

对于仿制药而言，是否具备与原研药相同的临床效果和安全性，取决于其是否通过了生物等效性（bioequivalence，BE）验证。

在某些情况下，尤其是局部作用药物（如吸入制剂、外用药、眼用制剂），FDA允许通过体外研究来支持其治疗等效性（therapeutic equivalence）。一旦体外数据被篡改或伪造，就无法证明该仿制药与原研药在体内具有相同的吸收速率和程度，即生物等效性不成立。正如FDA在信中所指出的：“缺乏生物等效性证据，就无法断定该仿制药具有与原研药相同的临床效果与安全性。”

仿制药一旦在未经充分验证的前提下上市，患者可能使用到疗效不足或存在潜在安全风险的药品。特别是在慢性病、重病或需精确定量给药的领域（如癫痫、免疫抑制、抗癌药物），即便是微小的疗效差异也可能导致严重后果。

一旦发现体外研究数据造假，相关仿制药品种的注册申请将面临重新开展研究或者市场撤回/暂停上市的严重后果。由于大批仿制药依赖CRO提供数据支持，一旦某家CRO被发现系统性造假，受影响的品种可能不止一家公司的一个产品。

FDA需重新评估受影响药品的供应链，并协调替代品，可能造成供应中断甚至药品短缺的风险。虽然仿制药在成本与可及性上具有巨大优势，但一旦出现造假行为，就容易引发公众对仿制药质量的质疑，尤其是在质量监管薄弱地区频发问题的背景下。

 

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CRO拖累仿制药公司“黑历史”

这次对Raptim的行动反映了FDA对CRO数据可靠性的持续关注。近年来，FDA已针对多家印度的CRO采取了类似措施，这种举措彰显出FDA打击CRO数据造假的决心。

2024年，FDA认定印度Pune的Synapse Labs在临床和生物分析研究中存在数据真实性问题，导致相关研究数据被视为不可接受。FDA要求依赖这些数据的制药公司重新进行必要的研究。同样是Synapse Labs，欧洲药品管理局（EMA）和西班牙监管机构在2023年就发起了对它们的调查。西班牙监管机构的现场检查发现其临床研究数据存在“严重的可信度与有效性问题”，EMA因此启动了对基于其研究数据所批准的药品的重新评估。审查涉及数百种药物及其不同剂型，涵盖了Teva、Stada、Glenmark、Aurobindo和Sandoz等多个全球领先的仿制药制造商。

2021年，FDA发现这两家位于印度的CRO Synchron Research Services和Panexcell Clinical Lab在临床和生物分析研究中存在严重的数据真实性问题，导致相关研究数据被视为不可接受。FDA要求受影响的制药公司重新进行这些研究或自愿撤回产品。FDA当时称，有超过100家仿制药公司受到了影响。

2022年，EMA也曾建议暂停数十种仿制药的营销授权，原因是发现总部位于印度艾哈迈达巴德的Synchron Research Services进行的生物等效性测试存在问题。EMA指出，对生物等效性研究数据的质量和可靠性存在“严重担忧”，这些研究原本需要证明仿制药在体内释放的活性成分量和速率与品牌药相同。EMA要求那些依赖Synchron测试的仿制药制造商必须提供替代数据来证明数十种药物的生物等效性。

2022年，FDA对一家名为 Semler Research的合同研究组织采取了行动，该组织总部位于印度卡马塔卡。FDA通知相关制药商，由于对数据完整性的担忧，包含数据的营销申请将不被接受。该公司提起诉讼，指控FDA缺乏正当程序，但最终败诉。

2017年，EMA试图暂停300多种药物，原因是位于印度泰米尔纳德邦的Micro Therapeutic Research Labs进行的“研究数据虚假陈述”。2015年，欧盟集体下架了数百种获准使用的药物，因为为这些药物提供服务的印度CRO公司GVK Biosciences的“研究数据存在缺陷”。该公司现名为Aragen，这有点类似于“宇宙牌香烟革命”改名换姓的避祸策略。

 

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CRO，监管机构新靶点？

CRO的问题在过去的监管历史中似乎并不是关注重点，尽管它们的数据对于包括仿制药在内的大量药物获批上市起到关键的作用。CRO通常受雇于制药公司进行研究，生成监管批准所需的数据。以往FDA更侧重于药厂自身的GMP合规性，而从目前的趋势来看，FDA开始越来越关注CRO的问题，尤其是数据造假问题。这类行动显示出FDA不再容忍CRO提供不可靠数据，以此消弭劣质仿制药对美国药品质量体系构成潜在威胁。

过去FDA对CRO的监管相对隐性，更多依赖药品申报企业对其委托方的管理。但近几年，FDA开始直接调查和点名CRO，对CRO生成的数据本身进行审核与实地检查，而且不再只追责申报企业，而是直接拒绝接受CRO提供的临床或BE研究数据。

FDA和EMA的这些举措反映了监管机构面临的越来越大的压力，需要根除医药供应链中的安全问题。许多大型仿制药制造商都位于印度，并依赖本土的合同研究组织提供的服务，但印度国内监管监督的可靠性向来都是业内人都心知肚明的问题，制药公司尚且如此，遑论CRO了。

此次FDA特别指出对Raptim执行的in-vitro生物等效性（BE）研究提出质疑，说明即便非临床试验，只要用于药品注册，FDA也将其视为不可忽视的关键数据，其可信度受到前所未有的重视。FDA未来可能对BE试验质量提出更细致的监管指南，特别是涉及简化审批路径的仿制药。

以前“谁出数据，谁负责”的思路在监管审批过程中已经不再是铁的定律。不仅药厂要为数据负责，CRO的受监管程度也将得到整改。不仅药厂需要承担数据合规责任，CRO自身的数据质量也将决定产品命运。

这种监管新趋势背后有几个驱动力，包括数据造假或违规越来越集中发生在CRO，特别是价格竞争激烈的发展中国家地区；仿制药市场的全球化要求FDA将监管视角延伸到国外；政治压力（如来自国会、媒体、消费者）要求FDA更严防数据不实带来的风险。随着越来越多的仿制药问题被曝光，FDA面临来自国会和公众的双重压力，被迫强化海外现场检查与质量溯源。

此次FDA的处理虽然目前不会导致药品短缺，但对制药企业的影响却不容小觑。仿制药企业需重新选择合规的CRO。已获批产品若被发现数据来源不实，也可能面临退市或重新验证的压力。CRO行业将面临更加频繁的国际监管现场检查、数据完整性审计，门槛提升显著。

对于申报企业来说，这一事件也再次警示，在全球药品质量合规体系不断趋严的背景下，“低价+快进”的申报策略可能会造成授人以柄、欲速而不达的反作用，对数据来源、研究机构、体外方法学的严格把控将成为仿制药竞争力的一部分。选择靠谱的CRO，对于制药公司，尤其是仿制药公司，意义将越来越重要。