2021年，美国FDA批准了诺和诺德的Wegovy（semaglutide）用于肥胖治疗，自此掀起了新一轮减肥药革命。作为GLP-1受体激动剂，Wegovy不仅在68周内帮助超重患者平均减重15%，更凭借每周一次的便捷注射方式，迅速在市场上建立起统治地位。

2024年，Wegovy全球销售额高达88亿美元，一度推升诺和诺德成为欧洲市值最高的企业。2025年第一季度，Wegovy斩获了26亿美元的单季度销售额，同比增长85%，今年有望突破100亿美元大关。

与此同时，礼来的GLP/GIP双受体共激动剂 减肥药Zepbound同样高歌猛进地扩展其市场占有，而且Zepbound已经开始呈现后来居上的态势，2025年第一季度销售额达到23亿美元，同比增长347%（图1），大有取代Wegovy坐上减肥药头把交椅的势头。

图1. Zepbound与Wegovy 2025年第一季度销售表现（气泡大小代表销售额）。

然而，这场胜利只是起点。GLP-1激动剂作为起爆点，引发了全球药企在下一代肥胖治疗药物上的全面竞速。这一轮竞赛，不再是“是否减得了重”，而是“能否减得更多、更快、更持久”。

礼来的tirzepatide（Zepbound）是最具代表性的挑战者。该药物兼具GLP-1和GIP两种肠促胰素激动活性，在2023年的一项III期试验中，展示了优于Wegovy的体重减轻效果：在48周内，患者平均体重下降达20.2%，而Wegovy仅为13.7%。FDA随即于2023年底批准tirzepatide用于肥胖适应症。

GIP的引入成为重要突破。与GLP-1主要作用于饱腹感与胰岛素分泌不同，GIP还可能增强GLP-1效应，并改善耐受性，从而实现协同。Zepbound的成功不仅刷新了疗效天花板，也验证了“组合激动剂”路线的产业价值。

在双靶点成功之后，三激动剂成为新的制高点。2023年，礼来的retatrutide在一项II期试验中达成了平均24.2%的体重减轻效果，迅速成为市场关注焦点。为了应对挑战，诺和诺德于2025年初与联邦制药达成高达20亿美元的授权协议，获得其三激动剂资产，力图在疗效层面迎头赶上。

三激动剂的策略核心在于同时激活GLP-1（抑制食欲）、GIP（改善胰岛素敏感性）和glucagon（增强能量消耗）。这套组合有望在不显著提升副作用的前提下，进一步提高脂肪代谢率，成为极重度肥胖或伴有代谢综合征患者的首选方案。

疗效突破之外，给药便捷性也正重塑整个市场格局。注射型药物的依从性一直是GLP-1类产品的短板之一，而口服制剂正在打破这一壁垒。

诺和诺德开发的口服Wegovy已于2025年5月获得FDA受理，其III期试验显示日服片剂在体重控制方面可与注射剂相媲美；礼来的orforglipron也展示了与注射型相似的血糖和体重控制效果，预计将在2025年下半年递交减重适应症申请。相比注射笔，口服药更易规模化生产、储存稳定、使用方便，未来或成为主流剂型。

包括Roche、Amgen、Viking、AstraZeneca等在内的多家跨国药企亦纷纷加入战局。如表1与图2所示，2024–2025年间，多项重量级授权交易落地：

表1. 2024-2025年代表性减肥药资产授权项目

图2. 2024-2025年代表性减肥药资产授权金额图。

这些交易不仅彰显了产业对减肥药赛道的高度关注，也表明该领域正从单品竞争进入平台型管线时代，具有潜力的靶点与分子机制正被以组合策略、并行推进的方式系统开发。

尽管GLP-1类药物在疗效上取得巨大成功，但注射的递送方式始终是一道横亘在广泛人群使用之间的心理和物流障碍。事实上，有研究表明，超过一半的患者更倾向选择口服减肥药，即便疗效略逊一筹。在此背景下，口服制剂与小分子药物正迅速成为市场的第二战场。

诺和诺德是最早布局GLP-1口服化的公司之一。其早期产品Rybelsus（口服semaglutide）已用于2型糖尿病治疗，并通过SNAC递送增强剂提高胃肠道吸收率。在此基础上，诺和诺德又开发出口服版Wegovy，并于2025年4月正式向FDA递交新药申请并在5月得到了FDA的受理。

据其III期试验结果显示，口服Wegovy与注射版在体重控制方面无显著差异，均达到15%以上的平均减重。这一突破意味着减肥治疗正从医疗场景逐步迈向居家用药，极大提升了药物依从性与市场覆盖度。

礼来也不甘落后。其orforglipron为非肽类小分子GLP-1R激动剂，采用每日口服给药方式，在II期试验中展现出与注射剂相当的体重与血糖控制效果。2025年，公司计划以减肥适应症为优先，递交其首个上市申请。

口服药物的推广，不仅使患者告别注射负担，也为生产端带来诸多优势：无需注射笔、冷链运输压力小、生产周期短、成本更具优势，均有望缓解GLP-1类产品近年来频发的“缺货潮”。

传统GLP-1类药物多为大分子肽类，稳定性差、合成成本高，且极依赖皮下注射或递送系统。而近年来小分子激动剂的崛起正在打破这一路径依赖。

Roche 通过收购 Carmot Therapeutics，获得了多款GLP-1类候选药物，包括口服小分子GLP-1激动剂 CT-996。在2024年的I期临床中，该药在短短4周内即带来7.3%的体重减轻，显示出良好起效速度与耐受性。

Structure Therapeutics 的 ACCG-2671 是另一款小分子 amylin 受体激动剂，计划于2025年底进入I期临床。该药被视为cagrilintide的口服替代品，力图将amylin类疗法推入“非注射”时代。

小分子药物的优势还在于合成路径成熟，可借助传统有机合成放大生产，更易于控制杂质、降低成本、缩短上市周期。若能成功攻克口服生物利用度难题，或将推动整个肥胖治疗市场迈入小分子主导阶段。

除了诺和诺德与礼来，Amgen、Viking、AstraZeneca等公司也已在口服赛道布局：

这些探索共同构成了对“注射主导”格局的正面挑战。未来几年，口服制剂的落地与放量，很可能成为决定新一代减肥药能否实现“千万人级别”适用的关键变量。

在GLP-1与GIP激动剂轮番上场之后，一类曾被边缘化的老牌激素药物重新受到关注，即amylin（胰淀素）类似物。尽管amylin早在2005年就以pramlintide的形式获批用于糖尿病，但由于需每日三次注射、疗效边际效应不显著，该领域很快被GLP-1压制。然而，在追求更高减重质量、更好耐受性和更低肌肉流失的今天，amylin正以“更好的体验”重回竞赛舞台。

诺和诺德的CagriSema，是最先进入III期临床的amylin类重磅产品。它将semaglutide与cagrilintide（脂肪酸修饰的amylin类似物）固定剂量组合给药，试图实现GLP-1与amylin双靶点协同。

2024年底公布的REDEFINE 1与2试验数据显示，68周内CagriSema可带来15.7%~22.7%的体重下降，优于placebo组的2.3%~3.1%。其中cagrilintide单药也能达到近12%的减重效果。

尽管疗效已属亮眼，但因未突破tirzepatide所达21%~24%的效果门槛，资本市场反应冷淡，诺和诺德股价应声下跌20%。不过，临床专家如Louis Aronne指出，CagriSema在68周时的减重曲线仍处下降状态，意味着其潜力或未被充分释放。更值得关注的，是其肌肉保留能力与更高的长期依从性。

GLP-1类药物的最大痛点在于胃肠道副作用：恶心、呕吐、腹泻等症状常见，导致一年后仅30%左右患者仍持续用药。此外，这些药物在减重过程中伴随显著的肌肉流失，semaglutide的瘦体重流失可达减重总量的40%，对中老年或骨骼功能薄弱人群不利。

而amylin激动剂在这些方面表现更佳，包括更低的恶心发生率，更多表现为“早饱感”而非“食欲厌恶”。动物实验数据显示其减重几乎全部来源于脂肪，瘦体重影响极小。长期耐受性和依从性更高，可望降低停药后的体重反弹风险。

阿斯利康指出，amylin不同受体亚型（AMY1~3 vs. CR）的选择性活性对耐受性和肌肉保护性存在显著影响。例如AZD6234偏向AMY1/3受体，规避了CR信号通路，或具备更好副作用控制潜力。

目前已有多个amylin药物进入II期及更早期开发阶段（表2）。

表2. 目前胰淀素类似物减肥药管线

这些药物呈现出三大趋势：

尽管目前amylin类药物尚无疗效完全超越的头部产品，但其在副作用、肌肉保留与多样化机制上的优势，已让其在下一阶段的减肥治疗中占据不可替代的位置。

如Zealand Pharma的首席医学官David Kendall所言：“并不是所有人都需要25%以上的减重。对大多数人而言，10%~20%配合良好体验已足够构成高价值治疗。”当面对不能耐受GLP-1者、需长期维持瘦体重的老年群体，或具有共病负担的肥胖患者时，amylin类药物可能正是那款体验更温和、减重更持久的个性化解决方案。

如果说GLP-1和amylin为减肥药物打开了“两个维度”的治疗通路，那么接下来的趋势，则是激活更多代谢控制路径，并将其压缩进一个分子里，以实现协同、长效、可口服、可量产的新一代减肥疗法。全球药企与生物技术公司正从多个维度同时发力，形成了竞争白热化的局面。

从GLP-1单激动剂到GLP-1/GIP双激动剂（如tirzepatide）、GLP-1/GIP/glucagon三激动剂（如retatrutide、United Labs资产），靶点的叠加已成为提高疗效与作用范围的主要策略之一。

更前沿的探索则已经进入第四靶点领域。Pep2Tango正在开发一款名为PTT-A的四重激动剂，同时作用于GLP-1、GIP、amylin和calcitonin受体，其前临床数据显示减重效果优于当前三激动剂；同时具备骨密度保护和肌肉保留潜力；有望成为老年人群及多共病患者的理想选项。

设计这样一款分子并不简单，需要在构象、稳定性、亲和力上精准调控多个受体之间的拮抗与协同，但正如该公司CEO所言：“我们并未重新发明什么，只是更像自然进化本身。”

在多肽类药物大行其道的当下，一些公司正另辟蹊径，开发口服非肽化小分子药物，以规避冷链、合成、递送、变性等制约点。

例如Structure Therapeutics 的 ACCG-2671，是一款口服小分子 amylin 受体激动剂；Roche 的 CT-996，是GLP-1的小分子口服激动剂，在I期试验中已展现显著体重下降；Viking Therapeutics 的VK2735，则是一种口服GLP-1/GIP双激动剂，在短期试验中表现超预期。

小分子不仅便于全球分发，还可能降低每位患者的年治疗成本，有助于减肥治疗从特权药物向全民适用迈进。

药物并非唯一解决方案。Glyscend Therapeutics 开发的GLY-200是一种口服聚合物，可在小肠中形成物理屏障，模拟代谢手术中的空肠旁路机制。其作用原理为增强肠黏液屏障；改变营养物与肠上皮的接触顺序；调控GLP-1、GIP等代谢激素的自然分泌节律。

这个策略的意义在于，不依赖系统性吸收，也不干预血浆药物浓度，几乎无传统药物副作用。GLY-200已完成I/IIa期研究，展示出对血糖与体重双向调控能力，现进入肥胖患者II期研究。

Aphaia Pharma 的 APHD-012 则是另一种生理模仿策略。其口服小球囊将葡萄糖精确输送至回肠远端的L细胞，激活GLP-1、glicentin等多种肠促激素分泌，从而达到模拟进食信号的代谢效应。

其亮点包括非系统性药物，无血药浓度问题；快速起效，低患者间差异；有望重塑未来功能性营养干预市场。

从战略视角看，这些非传统途径可能不会替代GLP-1类药物的主流地位，但将在特定场景（如老年人、术后患者、对药物敏感人群）中发挥补充作用，进一步拓宽市场边界。

当Wegovy和Zepbound成功让药物减肥从梦想照进现实，新的问题也随之浮出水面，减重之后的下一步是什么？

真正有潜力构建长期价值体系的下一代减肥药，不仅要帮助患者减轻体重，更要通过调控脂肪分布、保留肌肉、改善代谢指标，从而转化为心血管、肾脏、肝脏、骨骼与内分泌系统的整体健康收益。这正是减肥药物开发从体重数值比拼迈向系统健康战的关键转折。

传统观点认为，只要体重下降，就是好药。但研究表明，失去的体重中如果有太多瘦体重（lean mass）而非脂肪，则对整体健康构成伤害。这不仅影响基础代谢率，更会增加跌倒、骨折等并发症风险，尤其在老年女性、骨质疏松人群中更为显著。

semaglutide 在一项研究中显示，其减重中高达40%来源于瘦体重；tirzepatide 表现稍优，瘦体重损失约占25%；amylin类药物 在动物研究中展现几乎纯脂肪减重，人类数据仍待进一步验证，但显示出巨大潜力；Pep2Tango 的PTT-A还可能同时具有骨密度维持效应，为肥胖并骨质疏松的老年群体带来希望。

未来的药物能否保护肌肉乃至增强肌肉，或许将成为下一代管线评估中的核心指标之一。

肥胖常常伴随多种器官系统损伤，而新一代药物正在通过多靶点设计，积极切入共病干预领域（表3）：

表3. 不同类型减肥药开发思路

当前已有多项研究提示，GLP-1类药物可减少心血管事件、改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）与慢性肾病（CKD）进程。新一代组合药物若能将这些代谢相关并发症纳入主治疗目标，其长期市场价值将远超减重本身。

对任何一个想要成为慢病管理标准方案的药物而言，治疗依从性与经济可及性都是无法回避的门槛。

诺和诺德与礼来正大力扩展口服制剂与合成替代策略，试图降低成本，扩大市场；而像Verdiva这样新兴公司，也通过4亿美元级别融资入场，力图打破传统巨头的定价主导权。

在GLP-1的时代，我们第一次真正看到了药物干预可以像手术一样减肥的现实；而在amylin、多激动剂、小分子、聚合物、口服化等多线突破的推动下，减肥药正向着高效、安全、便捷、全人群覆盖的方向加速演进。

它将不再仅仅是瘦身药，而是一个以脂肪为中心，贯通胰岛素、肌肉、炎症、骨代谢与肠脑轴的系统级治疗平台。而在未来的慢病治疗与健康促进体系中，它所扮演的角色，可能远比我们今天想象的更加重要。