FDA正式批准Nuvation的Ibtrozi（taletrectinib）用于治疗ROS1阳性NSCLC，是全球知名肿瘤学专家David Hung，继成功创办Medivation后的又一重要里程碑。

Ibtrozi作为新一代高选择性ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其最大亮点在于能够高效穿透血脑屏障，解决肺癌脑转移这一临床难题。

在关键性TRUST-I和TRUST-II临床试验中，Ibtrozi展现出卓越疗效：在未接受过TKI治疗的患者中，确认客观缓解率（cORR）分别达到90%和85%，即使是既往接受过TKI治疗（TKI经治）的患者，也分别实现了52%和62%的缓解率。

由于对TKI初治患者的随访时间较短，中位缓解持续时间（DOR）在药品标签中标注为“未达到”或未包含在内。在TKI经治患者中，TRUST-I研究的中位DOR为13.2个月；而TRUST-II研究因随访时间更短，未显示该数据。

此前，基于两项研究早期数据截止点的一项汇总分析显示，对于TKI初治患者，Ibtrozi的中位DOR为44.2个月，中位PFS为45.6个月。对于TKI经治患者，汇总分析的中位DOR为16.6个月，中位PFS为9.7个月。

ROS1阳性NSCLC是一个已被充分认知的亚型。目前，罗氏的Rozlytrek正与BMS的Augtyro激烈角逐，而辉瑞的第一代TKI Xalkori则逐渐失宠——无法穿透血脑屏障解决脑转移问题。Hung指出，ROS1阳性NSCLC患者会出现高比例的脑转移。

对于脑转移患者这一高危群体，Ibtrozi在可测量脑转移灶的初治患者中实现了73%的颅内缓解率，为控制肿瘤中枢神经系统转移提供了新武器。

Ibtrozi的数据与BMS的Augtyro公布的数据相比也具有竞争力，后者在TKI初治患者中显示的中位PFS为35.7个月，在二线患者中为9个月。

Nuvation正积极布局商业化，目前已推出NuvationConnect患者支持计划，为符合条件的患者提供财务援助。同时，公司手握近6亿美元现金储备及2.5亿美元非稀释性融资，为其市场推广提供充足弹药。

ROS1 NSCLC一直未被视作一个巨大的市场机遇。尽管Rozlytrek和Augtyro还可用于NTRK基因融合阳性实体瘤，但这两款产品在2024年的合并销售额仅约为2亿美元。

根据Nuvation的估计，美国每年约有3000例新的ROS1阳性NSCLC病例被诊断出来。Jefferies分析师预计，Ibtrozi凭借其卓越的临床数据，有望成为年销售额超10亿美元的“重磅炸弹”。

尽管临床数据亮眼，Ibtrozi获批后Nuvation股价却意外下跌16.8%，收盘价仅2.10美元。这一反常现象背后，是市场对Ibtrozi面临激烈竞争和自身安全风险的理性评估。

在Ibtrozi之前，Augtyro展现了最佳的肿瘤缓解和疾病无进展生存数据。但BMS的这款药物存在一些中枢神经系统副作用，如头晕和认知障碍，这影响了其给药方案和临床应用。

虽然Ibtrozi在疗效数据上略占优势，但其标签中的QTc间期延长警告（一种心律异常问题）成为潜在软肋。相比之下，其主要竞争对手Augtyro虽存在神经系统副作用，但无心脏毒性风险。

罕见病市场推广成本高也是一个原因。ROS1阳性肺癌属于罕见靶点，占NSCLC的1-2%，需要巨额投入进行医生教育及患者筛查。目前全球基因检测率不足40%，极大限制目标患者触达。

即便是BMS的同类药物Augtyro，在2024年第四季度全球销售额仅1500万美元。投资者担忧短期销售难以覆盖成本，且还面临现有竞品的挤压。

此外，除了Ibtrozi，Nuvation其他管线均未到达后期临床，短期内无法贡献收入。可以说，这家公司的生存高度依赖Ibtrozi的商业化表现。

除疗效和耐受性问题外，Hung还指出了阻碍ROS1市场增长的一个重要挑战。患者在被诊断为NSCLC后，通常在等待肿瘤样本进行基因突变检测评估的同时，会被安排接受PD-1抑制剂和化疗。在许多情况下，当患者在两三周后检测结果显示ROS阳性时，可能会选择继续使用PD-1/化疗方案维持治疗，而不是换用ROS抑制剂。

Hung将此做法归咎于先前的美国国家综合癌症网络指南（NCCN），该指南对于已经开始了免疫检查点抑制剂方案的患者，既推荐PD-1/化疗维持治疗，也推荐换用TKI作为可行选择。

不过今年1月，NCCN更新了其指南，认为免疫疗法在ROS1阳性NSCLC中是禁忌的。Hung相信，这一变化为Ibtrozi的上市带来了顺风。

JMP证券分析师也比较认可Ibtrozi的前景，认为市场可能过度放大了标签警告的影响，当前股价下跌反而创造了买入机会。该机构维持对Nuvation“跑赢大盘”评级和6美元的目标价，较当前股价有近三倍上涨空间。

当Ibtrozi在美国市场崭露头角时，其背后的中国故事更值得深思。这款药物的研发历程映射出中国创新药国际化的一条典型路径——“借船出海”。

Ibtrozi最初由第一三共研发。2018年12月，葆元医药与第一三共达成合作，获得该药全球开发、生产和商业化权益。2024年3月，Nuvation以全股票交易收购葆元医药，使后者股东获得合并公司约33%的股权。合并前，葆元医药已将Ibtrozi的中国权益授权给信达生物，将日韩权益分别授予其他合作伙伴。

这种模式在中国创新药领域绝非个例。2024年，中国创新药海外授权交易创下404亿美元的历史新高，较上年增长54%。

但繁荣背后，“国内播种、国际收割”的争议随之而来——中国药企是否过早、过低价地出售了核心资产？

普米斯生物的案例更为典型：2024年11月，BioNTech以8亿美元预付款收购普米斯，获得其PD-L1/VEGF双抗BNT327在内的多个肿瘤药管线。短短七个月后，BioNTech转手与BMS达成合作协议，仅首付款就高达15亿美元，交易总价值最高达111亿美元。

对于这种现象，有业内人士表示，这种合作方式是当前阶段的双赢选择。国际化临床试验和全球销售，对于很多中国公司来说仍然是巨大的挑战。

创新药研发本质上是一场高风险博弈。一个药物从实验室到上市，临床前阶段成功率仅约5%，即使进入III期临床试验，成功率也仅30%左右。

在这种背景下，中国创新药企的对外授权交易应被理解为 “风险合约”的转移。毕竟融资难是当下普遍的市场环境，这也成为药企出售管线资产的关键因素之一。

此外，总有人要先吃螃蟹。正如业内人士在评价康方生物与Summit的合作时所言，先出牌的人总是要多冒险，不太可能拿到最高价。但若没有先行者，后来者可能连交易机会都没有。

需要指出的是，如果企业对外授权后，没有优质的管线接续，将会出现较大程度的断层，给企业在资本市场的估值和融资带来挑战。

为解决这一困境，行业也在探索新模式。中外双方合作创立新公司，采用“资产交易+权益交易”模式的NewCo模式受到追捧。同时，将不同地区权益授予不同合作伙伴，在对外授权协议中保留中国市场的经营自主权，也可以最大化全球价值。

全球医药创新价值链正在重新分工，虽然在国内“播种”的创新药被国际“收割”让人遗憾，但未来某天，这播下的种子也终将改变土壤。