mRNA肿瘤疫苗激流勇进,第一株本土火苗已点亮


 
 

2022年尾,BioNTech CEO关于“2030年mRNA肿瘤疫苗上市”的一番发言,唤起人们对肿瘤免疫治疗未来的遐想。2023年3月,Moderna总裁在行业会议上宣称,该公司正在考虑寻求mRNA-4157的加速批准,进一步拉高了行业期待。

 

海外巨头已经准备抢滩,国内同行处在哪里?本土mRNA肿瘤疫苗,距离上是还有几步之遥?至少,我们看到了突破的希望。

 

今年3月,由新合生物开发的XH101注射液IND申请获得CDE受理。这是国内首款获得IND受理的mRNA肿瘤新抗原疫苗,针对的胃癌靶点更是全球首创。而这样的成就,来自具有开拓精神的年轻团队,他们依据AI驱动的算法,构建起自己的研发逻辑。

 

新合生物首个里程碑背后,有哪些积累与努力?XH101之外,这个立足本土、对标国际的团队,还有怎样的星辰大海去远征?

 

为此,同写意特别采访了新合生物联合创始人&CEO王弈博士,一同探寻创新背后的故事。

 
 
 
王弈

新合生物联合创始人、CEO

● 美国卡内基梅隆大学博士

● 美国哈佛大学医学院博士后

● 哈佛大学Dana Farber癌症研究中心副研究员

● 生物化学、生物标记学、免疫疫苗技术专家

 
 
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下一道免疫防线

 

免疫疗法在过去十年间重塑了癌症治疗的版图。可看似热闹的背后,不乏尚待突破的隐忧。比如,PD-1单抗的整体响应率只有20%左右;昂贵的CAR-T疗法如果一击不中,回输细胞快速衰竭后,肿瘤生长仍然失控。

 

面对杀伤肿瘤的“士兵”和“子弹”告急,如何再次激活患者免疫系统,产生针对肿瘤的特异性淋巴T细胞?在王弈博士看来,新抗原肿瘤疫苗会是一条颇具希望的出路。

 

肿瘤疫苗参与癌症循环(Discov Oncol)

 

当下,多组学及AI算法的推进,大大提升了新抗原的预测率和准确性,使得肿瘤识别更为精准。此外,新冠疫情推动mRNA技术迅速落地,成功验证此技术平台的安全性和有效性。综合作用之下,一度发展缓慢的新抗原肿瘤疫苗,开始迸发出新的可能性。

 

3月4日,新合生物提交的国内首款mRNA肿瘤新抗原疫苗的IND申请被受理。这款名为XH101的肿瘤疫苗靶向全球首创的胃癌公共新抗原靶点,迈出了国内mRNA肿瘤疫苗研发里程碑的重要一步。

 

根据临床前数据,XH101能够有效激发患者的T细胞免疫应答及肿瘤细胞杀伤效应,并在体内产生持久的免疫记忆,为肿瘤防复发、防转移提供可能性。此外,XH101也表现出对晚期以及转移性肿瘤的显著抑制效果。

 

目前,mRNA新抗原肿瘤疫苗研发中,个性化治疗更受欢迎。这种“私人定制”虽然能够更强更精准激发患者免疫反应,但会受到制备周期与治疗成本的制约:于企业,高度个性化无法快速覆盖多数患者;于患者,等待时间较长,治疗成本相对较高。

 

而若收集到足够样本数据,通过比对大量患者的新抗原,就有可能发现到一些共有的新抗原类型。针对这些既能覆盖一定患者比例,又能覆盖一定肿瘤比例的新抗原来制备现货产品,患者在进行简单的基因检测后,如果匹配,便可直接接种疫苗。

 

“无需等待、快捷高效”这是王弈博士对新合生物第一款出线产品的预期。但仅此还不够,对这位年轻的掌门人来说,“这才只是万里长征的0.5步”。

 

 
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0.5步的背后

 

海归科学家回国创业,人们往往认为他们的目标在于国际舞台。但至少当下,新合生物不是,王弈博士及其团队首先要“做中国人的创新药”。

 

选择胃癌作为第一个适应症,就是一个例证。根据国际癌症研究机构(IARC)统计,2020年全球约有110万胃癌病例,中国患者就占到了其中的43.9%,位居全球第一。

 

“欧美等国家,管线多聚焦于本土的高发癌种,胃癌发病率相对不高,所以针对这个适应症的药物开发明显不够。”王弈博士解释说,“这在一定程度上,造成我国胃癌患者对先进疗法的选择非常有限。未被满足的临床需求更多依赖于立足本土的创新,新合生物希望为中国的肿瘤患者,找到新的解决方案。”

 

如何将需求落地,则是另一道门槛。

 

AI驱动的算法,是研发的技术底色,也是新抗原预测的关键因素。后者的准确性与肿瘤疫苗的应答率直接挂钩,但要在大量胃癌患者中,从成千上万的突变找到这样一段免疫原性强、覆盖率广的公共新抗原序列,并不是一件容易的事情。

 

新抗原预测的核心算法涉及两个部分:一是关于患者的HLA亲和力预测,影响到抗原肽复合物能否在肿瘤细胞表面提呈;另外一部分则是对免疫原性的预测,因为并不是所有的抗原都能激发强免疫反应。

 

“从2018年开始,新合生物在这两方面就开始积累经验。”王弈博士介绍。其自主构建的MATHLA模型,对HLA等位基因结合多肽谱的预测精度和泛性显著优于业界通用模型。

 

相比国际新抗原预测联盟(TESLA)的预测算法,当下新合生物的新抗原预测系统可将免疫原性预测的阳性率提高到75%左右。2021年Cell发表了TESLA中诸多机构的阳性率数据,就连最高也不及50%,大部分还普遍集中在30%左右。“如果我们打进去的疫苗只有30%有效,那么所激发出的免疫反应也将相当有限。”王弈博士认为,这会对疗效产生极大限制。

 

自研算法,大大加速了XH101的诞生进程。此外,也离不开技术平台的推动。

 

AI算法预测出的新抗原,需要进行多维度的验证。而试验后的数据,将会再反馈给算法做优化和迭代。王弈博士进一步解释:“AI的应用需要‘干湿结合’,所以在搭建完算法平台后,我们一直在搭建各种高通量的技术平台。一方面做早期数据积累,另一方面也帮助算法进行迭代和优化。”

 

新合生物希望以AI算法来驱动RNA全平台,用于肿瘤药物的研发。所以,现阶段新合生物核心算法都是自主研发,希望运用自研算法来驱动靶点发现、药物设计和药物优化等一系列环节。

 

 
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关关难过,关关过

 

促使XH101成为国内首款获得IND受理的mRNA肿瘤新抗原疫苗,除了算法以外,新合生物还有哪些优势?王弈博士给出的回答是“专注”。

 

疫情期间,很多企业把研发重心转移到新冠疫苗的开发上,新合生物却始终聚焦肿瘤疫苗。潮流善变,企业得有自己的“定海神针”,王弈博士深知这一点。

 

在她的未来蓝图中,扩大公司规模并不是首要目标。王弈博士认为,每家公司都应当将主要资源聚焦在更适合自己的事情上,而在擅长的领域,王弈博士则蓄力打破更多边界线。

 

从本质上来看,肿瘤疫苗是通过调动自身的免疫系统起效,因此,那些免疫治疗效果欠佳的患者,有望成为最大受益者。从机制考虑,肿瘤疫苗的应用前景也非常广泛:可以从当前肿瘤末线治疗推向早期;也可应用于术后辅助进行防复发、防转移;此外,与PD-1/PD-L1、CAR-T疗法等免疫疗法的联用,同样也充满令人遐想的空间。

 

客观来说,向前看,挑战仍然不小。

 

对于公共新抗原疫苗,永远的挑战是如何找到覆盖率更好的新抗原,XH101无疑取得了良好的开端。然而,单一靶点会涉及免疫逃逸等引起的潜在耐药性问题,可采取的策略之一,即是将多个靶点串联在一起,患者只要能匹配上任何一个靶点,就能接受疫苗接种,真正实现多癌种、多人群的覆盖。

 

王弈博士在对新合生物未来产品的规划中也涉及这一点。她提到,进行XH101的抗原筛选时,其实也一并发掘出多个对肿瘤均有一定覆盖的新抗原片段。目前国外研发的很多公共性疫苗是把3、4个靶点甚至 10 个靶点串联到一起的,患者只要携带其中任何一个靶点,就可以进行接种。如何将优质的抗原更安全有效的进行串联,让更多的人群受益,这也将是新合下一步针对肿瘤疫苗的探索重点。

 

个性化治疗同样也是新合生物一直以来的研发重地。而与公共新抗原疫苗侧重“共享”不同,个性化疗法的挑战在于CMC——需要在尽可能短的时间内,保质保量完成疫苗制造并回输患者。

 

王弈博士透露,新合生物已在北京大学肿瘤医院、解放军总医院和北京协和医院开展相关IIT研究,并获得了一些积极的早期数据。这款个性化mRNA肿瘤新抗原疫苗的IND申报也成为业界的期待。

 

但无论是新抗原肿瘤疫苗的哪条分支,它们都会面临如下共性挑战:优化mRNA疫苗的设计,使其表达更佳、更长效;改进递送,更精准靶向免疫器官;增强免疫激活及免疫记忆分化能力等。

 

可预见的未来里,这个市场仍离不开上下游的共同努力与协同,新合生物更希望成为立足AI+RNA技术的Biotech标杆,推动产品的源头创新,以产品促合作。

 

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