决胜小核酸药下半场-TONACEA

决胜小核酸药下半场

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2025-12-09 09:08

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进入2025年，全球小核酸药物领域迎来交易井喷。

诺华120亿美元收购Avidity，罗氏、礼来、GSK、赛诺菲等也争相出手抢占小核酸技术平台与管线，中国药企频频出海授权……

据不完全统计，2025年以来，全球小核酸领域交易活动频繁，已披露交易总额接近350亿美元，涉及siRNA、ASO、microRNA等多技术方向。

这一轮交易热潮与以往有何本质不同？热潮背后，又反映出行业怎样的发展阶段与逻辑变迁？接下来小核酸行业的竞争关键在于什么？

在近期由同写意策划执行的2025中国医药城大健康产业论坛上，文周投资合伙人毕诚结合对核酸药过去12个月全球进展的回顾，系统分享和阐释了核酸药物领域的演进脉络与投资判断。

他指出：小核酸药物已从理论概念走向多平台商业化落地，同时适应症也逐渐从罕见病向常见病扩展，行业已明确进入“下半场”，竞争焦点从“能否设计出沉默基因的分子”转向“能否实现高效、安全、可规模化的递送与生产”。

毕　诚

文周投资合伙人

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冲向“大适应症”

在毕诚看来，小核酸药物的发展遵循新技术疗法的典型路径：早期在罕见病中完成概念验证，逐步拓展至大适应症。过去12个月，多款重要产品的获批与适应症拓展标志着这一进程的加速。

一个标志性案例是Alnylam旗下的Amvuttra——2025年3月23日，FDA批准Amvuttra用于转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM），其适应症从神经系统专科用药扩展至心血管领域，进入心衰治疗主流市场。

此前，Amvuttra作为针对遗传性淀粉样变多发性神经病变（ATTR-PN）的产品，主要服务于全球约5-10万患者的细分市场。尽管年治疗费用高达30-50万美元，但市场天花板约为30-50亿美元，规模相对有限。

随着新适应症扩展——ATTR-CM影响全球约15万患者，且诊断率持续提升，患者基数大幅度增加——Amvuttra的市场空间指数级增加。据预测，该药2030年销售额将超过100亿美元，成为真正的“重磅炸弹”。

这不仅是单一产品的特例，更代表着行业范式的转变。

如今，小核酸药物的研发视野已从传统的罕见病，全面转向心脑血管疾病（如高血压、卒中）、代谢性疾病（如高血脂、糖尿病）、呼吸系统疾病（如COPD）以及慢性感染等疾病患者群体庞大，治疗需求持续存在的广阔领域。

凭借其靶向性强、作用持久、并能在基因层面进行调控的独特优势，小核酸药物正为慢性病的长期管理提供开创性的解决方案。

不过，毕诚也指出，当小核酸药物迈向常见病市场时，其面临的竞争格局已截然不同：它的竞争对手不完全是昂贵的创新疗法，也包括成熟的小分子药物——能否跨越巨大的“成本鸿沟”，成为商业化成败的关键。

以高血压领域为例，传统口服药的年治疗费用通常在几十至上千美元区间。而核酸降压药物因其长效特性（可能半年或一年给药一次），业内预测其年费用可能高达8000至1万美元。这就引出了核心问题：其给药便利性所带来的依从性优势，是否足以抵消近十倍的溢价？医保支付方又是否会为此买单？

类似的挑战在降脂领域也已显现。例如，赛诺菲的Praluent在进入市场后，经历了价格调整以提升可及性。这预示着，在支付压力日益凸显的今天，任何面向大众市场的创新疗法都必须严肃审视其成本效益。

对于小核酸药物而言，能否通过工艺革新、规模效应和差异化临床价值来证明其“高价”的合理性，将是其从技术成功走向商业成功的必经考验。

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肝外递送的破局

小核酸药物的每一次适应症扩展，都离不开底层技术的迭代。能够克服系统循环不稳定、靶向性差、细胞摄取效率低和内涵体逃逸难等挑战的递送平台，被视为小核酸领域的“卡脖子”技术，也是药物成功的必要条件。

2016年以来有多款小核酸药物先后获批上市，2018年之后首个siRNA药物获批，但应用领域集中在肝适应症领域。以siRNA为例，全球已获批的7款siRNA药物，有6款的递送方式采用GalNac，1款采用LNP递送，靶向器官都是肝脏。

“如果靶向器官局限在肝脏，适应症受局限，市场存在天花板。而实现肝外靶向，才能大幅拓宽在神经、肌肉、心血管等领域的应用空间。”毕诚说道。

GalNAc已成为肝内递送的主流策略，肝外递送的核心挑战就在于，如何像GalNAc识别肝脏一样，找到其他组织特异性高表达的受体，并设计出能克服血脑屏障等复杂生物屏障的递送工具，从而实现对肾脏、中枢神经、肌肉脂肪等组织的靶向。

此前，诺华120亿美元收购Avidity，交易的核心价值就在于其AOC递送平台，依托TfR1（转铁蛋白受体-1）单抗，能够把磷酸二胺吗啉代寡核苷酸（PMO）递送进骨骼肌与心肌细胞，首次成功实现了RNA靶向递送至肌肉。

毕诚也在采访中解释道，AOC平台类似于ADC，但更复杂，“除了linker稳定性等ADC要考虑的因素外，还要考虑核酸不被降解的问题，加之核酸分子体积比小分子大，要开发出这样稳定的肝外递送平台，有很多knowhow，需要经过很长时间的验证。”

目前，Avidity管线里，针对1型强直性肌营养不良症（DM1）、面肩肱型肌营养不良症（FSHD）和杜氏肌营养不良症（DMD）这三种不同罕见疾病的三个AOC项目正处于临床开发阶段。此外，其他DMD、罕见神经肌肉疾病和罕见精准心脏病项目的AOC药物也在推进中。

在AOC技术之外，其他的递送平台也在开发中。

CNS递送方面，Alnylam的C16偶联技术已应用于中枢神经系统药物ALN-APP，通过鞘内注射给药。Arrowhead的Trim技术由靶向配体、连接子和siRNA三个部分构成，理论上可以靶向除了肝脏细胞以外的，如CNS、肺部、骨骼等多个器官和组织细胞。

脂肪递送方面，Arrowhead的TRiM平台可利用配体介导siRNA实现组织特异性递送。该公司于2024年研发日公布了基于这一脂肪递送技术的减重药物开发计划，针对INHBE和ALK7靶点，旨在实现减脂不减肌。

行业合作也指向肝外突破。

11月3日，罗氏战略合作一家人工智能（AI）驱动的体内药物发现平台公司Manifold Bio，希望利用其专有的组织靶向血脑屏障（BBB）穿梭器平台及AI驱动的体内发现引擎mDesign，共同开发用于治疗CNS的下一代透脑递送系统。

此前，2025年1月，赛诺菲也与Alloy Therapeutics达成超4亿美元合作，利用其AntiClastic反义平台开发CNS药物。该平台通过优化ASO序列和空间构象，增强血脑屏障穿透能力，可靶向CNS、肌肉、眼球等组织。

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决胜下半场的关键

在毕诚看来，随着产业格局重塑，大型制药公司从“广撒网”转向战略性并购，资本向平台型公司集中。平台型合作能够帮助大药企快速锁定多个靶点，降低自研风险。

在他看来，传统小分子和抗体药的研发，其核心壁垒与价值往往在于前端：“发现靶点”与“设计弹头”。大型制药公司凭借其深厚的生物学积淀和庞大的化合物库，在这一环节拥有显著优势。

然而，小核酸药物的挑战是系统性的，毕诚比喻道：“小分子的难点在于设计‘导弹的弹头’，而核酸药的难点在于，你如何把整个‘导弹’系统性地造出来。” 这个“导弹系统”，包含递送、稳定性、代谢、规模化生产（CMC）在内的复杂工程化体系。

“这里面涉及非常多know-how，大公司很难在短期一两内之内复制这种knowhow的试错经验，因此在这个领域，平台的价值是更大的，包括我们看到的很多收购的案例，都不仅仅是单个产品，而是整个技术平台。”

而基于以上种种趋势，作为投资人，毕诚认为，核酸药物领域有三大方向可以重点关注：

1.递送技术平台

投资标的：拥有肝外和CNS靶向核心专利的平台型公司；提供改良LNP、AOC、聚焦超声+微泡等差异化解决方案的企业。

投资逻辑：递送技术具有平台属性，可赋能多款药物，风险相对分散。投资递送技术相当于投资整个核酸药物赛道的"基础设施

2.新一代RNA平台

投资标的：关注环状RNA和saRNA领域中已获IND批准或启动临床、拥有清晰CMC解决方案的公司。

投资逻辑：最具颠覆性方向，一旦成功回报巨大，但技术和监管不确定性极高，适合作为投资组合的"成长"部分进行战略性布局。

3.CDMO与工艺创新

投资标的：专注绿色合成、规模化生产工艺优化、端到端质量控制的CRO/CDMO。

投资逻辑：随着大量核酸药物进入后期临床和商业化，高质量、低成本生产能力成为刚需，确定性相对较高。

整体来看，核酸药物领域已进入深度分化阶段，价值将高度集中于那些真正拥有平台化技术、解决关键制造难题或定义下一代范式的公司。

对于投资者而言，这意味着投资思维必须从追逐“前沿科学故事”，转向审视“系统工程能力”——在结构性机会中，捕捉那些更能将复杂生物学转化为稳定、可获得且价格合理产品的工程专家和战略家。

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