GLP-1的成功建立在一个简单直接的逻辑上：作用于大脑，减少饥饿感，让人自然而然地吃得少。但它的痛点同样突出：停药后超过80%的体重反弹率，伴随减重发生的25%～40%肌肉流失，以及令人困扰的胃肠道副作用等。

小核酸药物走的是一条完全不同的路径，它不通过中枢神经系统抑制食欲，而是直接在基因层面干预脂肪代谢的关键靶点。想象一下，传统药物是在下游堵截，而小核酸则是直接关掉上游的“脂肪生产开关”。

减重小核酸疗法，主要围绕INHBE和ALK7两个靶点进行作用：前者在肝脏细胞中表达，作为一种抑制性因子，负责编码并分泌Activin E，通过结合ALK7来调控脂肪代谢；后者主要在脂肪组织中表达，是INHBE发挥作用的受体。

当Activin E与ALK7结合后，抑制脂解作用，导致非酯化脂肪酸（NEFA）水平下降。此外，脂肪细胞的肥大和功能紊乱进一步加剧，导致内脏脂肪堆积和胰岛素抵抗增加，这些都为肥胖的发生提供了生物学基础。

小核酸药物就像一枚基因狙击子弹，精准沉默INHBE及其下游蛋白产物Activin E，释放脂肪细胞的分解潜力。

而人类遗传学研究表明，INHBE或ALK7的功能缺失携带者在一般人群中往往表现出更健康的代谢状态，具体特征包括更低的腰臀比、更少的内脏/腹部脂肪积累等，而整体BMI可能并无显著降低。

这正是小核酸药物的精妙之处：它不追求单纯的“减重”，而是精准地“减脂”，特别是减少对健康危害最大的内脏脂肪。

WVE-007公布的临床数据展现出这一潜力。Wave总裁兼首席执行官Paul Bolno表示：“仅在我们最低治疗剂量——单次240 mg皮下给药三个月后，我们就观察到超出预期的减脂效果，与GLP-1类药物相当，却没有它们伴随的肌肉流失，同时安全性和耐受性表现也非常亮眼……”

另一个杀手锏在于长效性。目前的主流GLP-1药物需要每周注射一次，而小核酸药物基于RNA干扰技术，能够在细胞内产生持久效应。例如，WVE-007在临床试验中表现出支持“一年一至两次给药”的潜力。

此外，小核酸药物还显示出与GLP-1协同增效潜力，二者联用可形成代谢管理的“黄金搭档”：GLP-1控制食欲、减少能量摄入；小核酸则优化能量分配、促进脂肪分解并保护肌肉。

Wave的临床前研究显示：在DIO小鼠模型中，将WVE-007与司美格鲁肽联用，相比单用司美格鲁肽，能使体重减轻效果翻倍；且在停用司美格鲁肽时给予WVE-007，则能有效抑制体重的反弹，使体重依旧维持在较低水平。

小核酸减肥药的赛道上，已经形成了清晰的领先阵营。

Wave作为黑马选手，凭借WVE-007的I期临床数据惊艳市场，目前正在规划II期临床试验，探索其作为单药、联合疗法及维持疗法的多元应用场景。

作为小核酸领域的老牌企业，Arrowhead Pharmaceuticals则是唯一拥有两款临床阶段减重siRNA管线的全球领跑者，分别靶向INHBE和ALK7，也彰显了其通过双靶点策略切入肥胖治疗市场的野心：

值得一提的是，由于INHBE主要表达在肝脏中，正好发挥GalNAc靶向肝的能力，成为各家小核酸企业进入减肥领域的首选，而ALK7作用在脂肪细胞，首先要解决小核酸的脂肪递送问题，Arrowhead对此的思路是，用两种脂质配体结合在siRNA的正义链上，来实现靶向皮下和内脏脂肪的递送。

作为小核酸领域的技术引领者，Alnylam也没有落于人后，同样也在布局减重领域。

目前来看，Alnylam进度略慢，但布局最全面，IND-enabling阶段的分子覆盖了INHBE（肝脏靶向）、ALK7（脂肪靶向）、Gene D（肌肉靶向），预计在2025年将ALN-2232作为首款靶向脂肪组织的siRNA管线推进至临床阶段。

此外，面对小核酸带来的范式变革可能，手握GLP-1重磅产品的跨国药企也并未缺席，积极通过前瞻性的合作与投资，为后GLP-1时代构建极具想象力的增长引擎。

11月8日，礼来与圣因生物达成一项潜在总额高达12亿美元的全球研发合作，合作的核心便是圣因生物独有的LEAD™平台。该平台有望实现皮下注射每半年一次的超长效治疗，同时也在尝试通过配体与递送增强策略，将药物精准送达脂肪、肾脏等代谢关键组织，突破传统技术主要局限于肝脏的限制。

去年9月，礼来还与瑞士生物技术公司HAYA Therapeutics 达成最高10亿美元的合作协议，基于HAYA公司靶向长链非编码RNA（lncRNA），开发用于治疗肥胖和相关代谢疾病的药物。

诺和诺德则在今年8月，与Replicate Bioscience达成最高5.5亿美元的合作，引进后者self-replicating RNA（srRNA）平台开发肥胖、2型糖尿病及心脏代谢疾病疗法，核心是借srRNA实现治疗性蛋白长效表达，突破GLP-1药物“每周1次注射”局限，抢占技术制高点。

整体来看，小核酸减肥赛道已非单一产品的竞争，而是升级为涵盖前沿递送技术、超长效平台及多元靶点策略的全方位竞赛。

从巨头的拼图中依稀可辨中国企业的身影——在全球小核酸减肥研发热潮中，中国药企正以灵活而多元化的策略切入赛道，展现差异化竞争力。

目前，进展处在第一梯队的依然是恒瑞医药，其HRS-5817注射液靶向INHBE，于今年4月注册临床试验，目前正处在用于治疗超重或肥胖的I期临床阶段，拟入组44例受试者。

值得一提的是，恒瑞医药在减重领域布局的广泛度令人赞叹，包括小分子GLP-1、口服多肽、GLP-1/GIP双靶、GLP-1/GIP/GCG三靶、Amylin和Apelin等多维度，INHBE类siRNA新药物形式作为版图中的一块，体现了其力图覆盖未来主流技术方向的战略意图。

同样已经进入临床的，还有大睿生物旗下同靶点的RN3161，基于大睿自研GAIA™平台开发，是该平台推出的第四个临床候选分子，于9月向澳大利亚人类研究伦理委员会（HREC）递交临床试验申请获受理。

除INHBE靶点外，圣诺生物的STP705，可同时靶向TGF-β1和COX-2，在美国开展了一项用于局部减脂的I期临床研究。不同于上述产品，STP705采用多肽纳米颗粒（PNP）递送平台，可以实现非肝脏组织靶向递送，精准作用于脂肪细胞。

圣诺医药此前曾发表论文，阐述STP705用于局部溶脂在动物模型中的效果：在DIO小鼠中，STP705表现出对注射脂肪组织的精确定位，并在给药后长达14天内保持显著的基因沉默和siRNA的可检测水平；小型猪的数据显示，给药后56天内皮下脂肪组织厚度显著减少。

而且，这一项目也帮助圣诺医药吸引到了华熙生物这样试图进入减脂黄金市场的大玩家。

今年9月，华熙生物旗下专注于透明质酸产业化的Bloomage Biotechnology认购圣诺生物1.38亿港元，占总股本约9.44%。

据悉，华熙生物此项投资旨在推进圣诺医药在医学美容、衰老干预及再生医学领域的研发与商业化进程，尤其针对STP705靶向减脂项目及其他基于siRNA的医学美容管线资产投入大量资源，包括大中华地区及全球的临床研发专业知识与商业化能力。

与此同时，手握GLP-1/GCG双靶点激动剂玛仕度肽的信达生物，也在积极构建自身的小核酸研发能力。

其于今年10月底公开了siRNA专利WO 2025223537 A1，产品同样靶向INHBE，且采用GalNAc递送技术，早期数据显示体重和脂肪量下降优于Alnylam同类产品，目前处于临床前阶段。

此前，信达通过合作引进的siRNA降压药IBI3016已在I期临床中取得积极数据，这为其自研核酸药物的开发积累了经验。

结合全球首个GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽，再加上口服小分子GLP-1和三靶点激动剂等管线，不难想象，信达生物跟恒瑞医药一样，不管是小核酸单药减重，还是将其与现有管线协同，为联合疗法和维持治疗提供更多选择，搭建属于自己的竞争壁垒。

纵观国内外，一个清晰的共识已经形成：无论是以技术见长的专注型biotech，还是管线丰富的综合型药企，都已将小核酸视为构筑未来代谢治疗竞争力的关键拼图。

2025年，GLP-1类药物的全球销售额预计超700亿美元，筑起了看似坚不可摧的商业帝国。然而，Wave的数据和暴涨揭示了一个永恒的产业规律：没有永恒的霸主，只有未被满足的临床需求。

当减重治疗目标从“变得更轻”演进为“变得更健康”，从“短期干预”延伸至“长期管理”，从“忍受不适”转向“提升生命质量”，技术迭代的窗口便会再度敞开。

小核酸或许不会完全取代GLP-1，但它正迫使整个行业回归一个根本命题：我们治疗肥胖的终极目的究竟是什么？

答案或许不再是秤上跳跃的数字，而是更强健的身体机能、更自主而有活力的生活。而当这个答案逐渐清晰，一场关于代谢健康的全新战役，才算真正吹响了号角。