当CNS疾病遇上小核酸药物，10亿患者能否走进一个新纪元？-TONACEA

当CNS疾病遇上小核酸药物，10亿患者能否走进一个新纪元？

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2023-08-05 09:07

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随着社会老龄化的进一步加剧，CNS疾病已经成为全球重大的公共卫生问题。

根据WHO评估，全球范围内超过10亿人口饱受CNS疾病困扰，我国也是其中重灾区之一。我国帕金森病（PD）患者超250万，阿尔茨海默病（AD）患者接近1000万，足以看出CNS市场空间巨大。

但目前，CNS药物开发困难似乎已经成为一种共识，血-脑脊液屏障限制了某些药物直接向大脑的传递，阻碍了CNS疾病的治疗。

如果一种新型的给药方式可以很好地解决CNS药物研发困境，CNS的治疗难题是不是也就迎刃而解了？

包括反义寡核酸（ASO）、小干扰RNA （siRNA）等类型的小核酸药物，被认为将带来“除小分子药和抗体药之外的第三次制药浪潮”。与前两者作用于蛋白质层面不同，小核酸药物直接靶向mRNA层面。因此，小核酸药物的靶点丰富，可治疗的疾病谱范围也非常广。

近年来，FDA已经批准多款主要用于治疗罕见病的小核酸药物。值得一提的是，血脑屏障“拦”不住的小核酸药物，如今开始在CNS领域研发势头高涨。小核酸药物一改其他药物治疗模式，正针对性地探索解决CNS疾病治疗过程中的难题。

当CNS疾病遇上小核酸药物，或许这个赛道将迎来最新解法。

RNAi疗法“杀进”研发黑洞

素有“新药研发黑洞”之称的AD，无疑是CNS疾病最受关注的细分领域之一。在这里，无数巨头先后折戟，不过仍有后继者跃跃欲试。

近期的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，Alnylam带来ALN-APP在CNS递送方面的中期结果。Alnylam称，ALN-APP可快速降低患者脑脊液中与APP相关的生物标志物，这是RNAi药物治疗CNS疾病的首个长时间积极临床结果。

作为一种靶向淀粉样蛋白的在研药物，ALN-APP主要用于治疗AD和脑淀粉样血管病（CAA），由Alnylam与再生元合作开发，是第一个使用Alnylam专有的siRNA偶联平台进行CNS递送的临床阶段项目，也是首个证明人脑基因沉默的RNAi研究疗法。递送至CNS的RNAi疗法中，ALN-APP在单次给药后显示与靶点快速结合，并具有持续疗效超过6个月，这是此前所未有的效果。

ALN-APP应用了Alnylam开发的C16偶联技术，通过在RNAi上偶联不同的脂质分子、调整疏水性，实现向CNS组织的递送，最终靶向编码APP蛋白的mRNA。

目前正在进行的临床I期A部分的三个单剂量组别共招募了20名早发性AD患者。根据观察，通过鞘内注射给药的单剂量ALN-APP的耐受性良好，所有不良事件的严重程度均为轻度或中度。

图1 新闻稿截图

研究显示，患者脑脊液中淀粉样蛋白前体蛋白水平快速且持续降低，而这种蛋白质会导致人体大脑β淀粉样蛋白的过度产生，进而导致斑块积聚。换言之，淀粉样蛋白前体蛋白水平的降低，表明患者的病情得到有效缓解。

以ALN-APP为起点，业界或将开启小核酸药物治疗AD的新纪元。比较值得关注的一点在于，ALN-APP临床研究的成功不仅丰富了AD患者的治疗选择，为其带来更快速且持久的治疗方案，也将是Alnylam等RNAi企业迈向CNS等“星辰大海”的关键一步。

现阶段，Alnylam已建立肝外递送配体发现平台，布局小分子/脂类（C16进行CNS递送）、多肽、抗体等配体，C16偶联技术平台专门优化对CNS组织的递送。ALN-APP临床试验的成功，证明了C16能够将siRNA递送至CNS，在此基础上，更多其他的CNS疾病或可以深入探索。

10亿美元收购，诺华再度抢滩

小核酸药物也吸引着MNC的关注。数周前，诺华便宣布收购RNA疗法公司DTx。

DTx专注于利用其专有的FALCON平台开发用于神经科学适应症的siRNA疗法，诺华以10亿美元收购了这家RNAi技术平台公司，包括5亿美元的首付款以及5亿美元的里程碑付款。

如果一切顺利，DTx旗下一种治疗神经肌肉疾病Charco1A型的潜在疗法，和两个用于治疗其他CNS疾病的临床前项目，都将很快成为诺华布局小核酸赛道的重要砝码。

siRNA可抑制细胞核和细胞质中致病基因的表达，与其他类型的RNA疗法相比具有多种优势，但目前，这一治疗方式的优势并未得到充分利用。DTx的多功能FALCON平台将天然脂肪酸的组合与siRNA偶联，以改善其细胞摄取和生物分布，这使得FALCON改造的siRNA能够沉默肝脏以外组织中的致病基因，并解决整个身体的疾病。

图2 FALCON平台（图源：DTx官网）

此次交易拓展了诺华的siRNA“工具箱”。市场分析，选择收购DTx，表明诺华看到了RNAi在治疗更多疾病领域上的潜力，也向外界强调了其对神经科学的承诺。

其实，这已经不是诺华第一次在CNS领域下注。

2022年3月，诺华与Voyager达成合作。彼时，诺华获得了3个CNS靶标的AAV衣壳使用授权，以及一年内对其他2个CNS靶标的AAV衣壳的选择权。次年3月，诺华行使选择权，使用Voyager的TRACER衣壳发现平台产生的新型衣壳，针对两个未披露的神经疾病靶点开发基因疗法。

更早些时候，诺华还曾与Sangamo合作共同开发和商业化针对神经发育性疾病的基因疗法，但在对管线进行战略审查与评估后，3月17日，诺华终止了与Sangamo的合作。不过，这更像是一次调整而非退出。从此次并购DTx可以看出，诺华仍在为布局CNS基因疗法而努力。

血脑屏障，“拦”不住ASO药物

另一大细分类型ASO疗法，也在科学家们的努力下，逐渐走向更多的临床探索。

ASO能够在基因水平抑制致病蛋白或者非编码RNA的生成，具备治疗包括CNS疾病在内的多种疾病的巨大潜力。首个ASO疗法在脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的成功开发，揭开了ASO药物治疗CNS疾病的临床应用前景。

ASO在CNS疾病领域的开发方向，一是针对CNS中的靶点，通过开发鞘内注射剂型的ASO药物；二是开发不在CNS中的靶点，通过静脉注射或皮下注射递送。

今年3月，Secarna、SciNeuro宣布共同合作开发针对在CNS疾病中起关键作用的靶点的新型ASO疗法。

而就在同一天，专注于治疗CNS疾病的BIORCHESTRA披露了一项新合作，重点围绕用于静脉内递送核酸疗法的CNS靶向聚合物纳米颗粒BMD-001。BMD-001是一种针对AD和ALS等神经退行性疾病的ASO药物，可穿过血脑屏障和小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元的质膜，降低microRNA 485-3p的过度表达，治疗神经炎症和神经变性。

BMD-001的IV制剂已经成功证明在啮齿动物和灵长类动物模型中抑制特异性microRNA，使稳态过程正常化，减少淀粉样蛋白和tau蛋白沉积，减少神经炎症并改善认知功能。

除了以上药企，还有大量ASO玩家针对难以用常规药物进行治疗的CNS疾病进行产品布局，比如，针对亨廷顿病中亨廷顿蛋白突变形式的IONIS-HTTRx，以及针对SOD1蛋白的Tofersen。

今年4月，Nature Medicine发表了一篇题为Tau-targeting antisense oligonucleotide MAPTRx in mild Alzheimer’s disease: a phase 1b, randomized, placebo-controlled trial的研究论文，这项研究首次将基因沉默疗法用于痴呆和AD的临床治疗，并证明了Tau靶向的ASO药物能够安全、有效地降低导致AD的Tau蛋白水平，还减少病理性Tau蛋白的聚集。

图3 论文首页截图（图源：Nature Medicine）

该项研究旨在分析Lonis与Biogen合作开发的ASO疗法BIIB080在治疗AD中的安全性和有效性，以及对MAPT基因的靶向性。从2017年至2020年，共有46名受试者接受了BIIB080治疗，结果显示该药耐受性良好，患者未出现严重不良事件。

治疗24周后，接受60mg和115mg BIIB080治疗的受试者脑脊液中总Tau蛋白水平和磷酸化Tau蛋白水平降低了50%以上。

图4 接受治疗后，患者CNS中总Tau蛋白水平和磷酸化Tau蛋白水平降低较为明显（图源：Nature Medicine）

尽管还需要进一步研究以确定ASO药物对AD的治疗效果，但这项临床试验结果，对CNS疾病来说已经是一个重要进步。其通过数据证明，可以使用基因沉默药物靶向Tau蛋白，进而减缓AD的进展，甚至可以拓展到治疗其他因Tau蛋白积聚而引起的疾病。

再往前想一步，ASO药物可以治疗更多CNS疾病，攻克CNS药物研发难题。

在治疗CNS疾病上，与抗体药物相比，小核酸药物具有药物靶点筛选快、研发成功率高等优点，并且有望从根本上解决CNS疾病，具有较大的治疗潜力。

当CNS疾病遇上小核酸药物，或许我们可以期待，市场将出现一波game-changer式的重塑与变革。

参考资料：

1.https://investors.alnylam.com/press-release?id=27596

2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/alnylams-rnai-approach-alzheimers-reaches-biomarker-target

3.https://dtxpharma.com/dtx-pharma-receives-fda-orphan-drug-designation-for-dtx-1252-for-the-treatment-of-charcot-marie-tooth-disease-type-1a-cmt1a-2/

4.夏艺洋,崔德荣.纳米递药系统在中枢神经系统疾病中的治疗进展[J].医学研究杂志,2023,52(03):6-9+18.

5.https://dtxpharma.com/platform

6.Mummery, C.J., Börjesson-Hanson, A., Blackburn, D.J. et al. Tau-targeting antisense oligonucleotide MAPTRx in mild Alzheimer’s disease: a phase 1b, randomized, placebo-controlled trial. Nat Med 29, 1437–1447 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02326-3

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