当CNS疾病遇上小核酸药物,10亿患者能否走进一个新纪元?


 
 
随着社会老龄化的进一步加剧,CNS疾病已经成为全球重大的公共卫生问题。
 
根据WHO评估,全球范围内超过10亿人口饱受CNS疾病困扰,我国也是其中重灾区之一。我国帕金森病(PD)患者超250万,阿尔茨海默病(AD)患者接近1000万,足以看出CNS市场空间巨大。
 
但目前,CNS药物开发困难似乎已经成为一种共识,血-脑脊液屏障限制了某些药物直接向大脑的传递,阻碍了CNS疾病的治疗。
 
如果一种新型的给药方式可以很好地解决CNS药物研发困境,CNS的治疗难题是不是也就迎刃而解了?
 
包括反义寡核酸(ASO)、小干扰RNA(siRNA)等类型的小核酸药物,被认为将带来“除小分子药和抗体药之外的第三次制药浪潮”。与前两者作用于蛋白质层面不同,小核酸药物直接靶向mRNA层面。因此,小核酸药物的靶点丰富,可治疗的疾病谱范围也非常广。
 
近年来,FDA已经批准多款主要用于治疗罕见病的小核酸药物。值得一提的是,血脑屏障“拦”不住的小核酸药物,如今开始在CNS领域研发势头高涨。小核酸药物一改其他药物治疗模式,正针对性地探索解决CNS疾病治疗过程中的难题。
 
当CNS疾病遇上小核酸药物,或许这个赛道将迎来最新解法。

 

 
1
RNAi疗法“杀进”研发黑洞

素有“新药研发黑洞”之称的AD,无疑是CNS疾病最受关注的细分领域之一。在这里,无数巨头先后折戟,不过仍有后继者跃跃欲试。

 

近期的阿尔茨海默病协会国际会议(AAIC)上,Alnylam带来ALN-APP在CNS递送方面的中期结果。Alnylam称,ALN-APP可快速降低患者脑脊液中与APP相关的生物标志物,这是RNAi药物治疗CNS疾病的首个长时间积极临床结果。

 

作为一种靶向淀粉样蛋白的在研药物,ALN-APP主要用于治疗AD和脑淀粉样血管病(CAA),由Alnylam与再生元合作开发,是第一个使用Alnylam专有的siRNA偶联平台进行CNS递送的临床阶段项目,也是首个证明人脑基因沉默的RNAi研究疗法。递送至CNS的RNAi疗法中,ALN-APP在单次给药后显示与靶点快速结合,并具有持续疗效超过6个月,这是此前所未有的效果。

 

ALN-APP应用了Alnylam开发的C16偶联技术,通过在RNAi上偶联不同的脂质分子、调整疏水性,实现向CNS组织的递送,最终靶向编码APP蛋白的mRNA。

 

目前正在进行的临床I期A部分的三个单剂量组别共招募了20名早发性AD患者。根据观察,通过鞘内注射给药的单剂量ALN-APP的耐受性良好,所有不良事件的严重程度均为轻度或中度。

 

图1 新闻稿截图

 

研究显示,患者脑脊液中淀粉样蛋白前体蛋白水平快速且持续降低,而这种蛋白质会导致人体大脑β淀粉样蛋白的过度产生,进而导致斑块积聚。换言之,淀粉样蛋白前体蛋白水平的降低,表明患者的病情得到有效缓解。

 

以ALN-APP为起点,业界或将开启小核酸药物治疗AD的新纪元。比较值得关注的一点在于,ALN-APP临床研究的成功不仅丰富了AD患者的治疗选择,为其带来更快速且持久的治疗方案,也将是Alnylam等RNAi企业迈向CNS等“星辰大海”的关键一步。

 

现阶段,Alnylam已建立肝外递送配体发现平台,布局小分子/脂类(C16进行CNS递送)、多肽、抗体等配体,C16偶联技术平台专门优化对CNS组织的递送。ALN-APP临床试验的成功,证明了C16能够将siRNA递送至CNS,在此基础上,更多其他的CNS疾病或可以深入探索。

 

 
2
10亿美元收购,诺华再度抢滩

小核酸药物也吸引着MNC的关注。数周前,诺华便宣布收购RNA疗法公司DTx。

 

DTx专注于利用其专有的FALCON平台开发用于神经科学适应症的siRNA疗法,诺华以10亿美元收购了这家RNAi技术平台公司,包括5亿美元的首付款以及5亿美元的里程碑付款。

 

如果一切顺利,DTx旗下一种治疗神经肌肉疾病Charco1A型的潜在疗法,和两个用于治疗其他CNS疾病的临床前项目,都将很快成为诺华布局小核酸赛道的重要砝码。

 

siRNA可抑制细胞核和细胞质中致病基因的表达,与其他类型的RNA疗法相比具有多种优势,但目前,这一治疗方式的优势并未得到充分利用。DTx的多功能FALCON平台将天然脂肪酸的组合与siRNA偶联,以改善其细胞摄取和生物分布,这使得FALCON改造的siRNA能够沉默肝脏以外组织中的致病基因,并解决整个身体的疾病。

 

图2 FALCON平台(图源:DTx官网)

 

此次交易拓展了诺华的siRNA“工具箱”。市场分析,选择收购DTx,表明诺华看到了RNAi在治疗更多疾病领域上的潜力,也向外界强调了其对神经科学的承诺。

 

其实,这已经不是诺华第一次在CNS领域下注。

 

2022年3月,诺华与Voyager达成合作。彼时,诺华获得了3个CNS靶标的AAV衣壳使用授权,以及一年内对其他2个CNS靶标的AAV衣壳的选择权。次年3月,诺华行使选择权,使用Voyager的TRACER衣壳发现平台产生的新型衣壳,针对两个未披露的神经疾病靶点开发基因疗法。

 

更早些时候,诺华还曾与Sangamo合作共同开发和商业化针对神经发育性疾病的基因疗法,但在对管线进行战略审查与评估后,3月17日,诺华终止了与Sangamo的合作。不过,这更像是一次调整而非退出。从此次并购DTx可以看出,诺华仍在为布局CNS基因疗法而努力。

 

 
3
血脑屏障,“拦”不住ASO药物

另一大细分类型ASO疗法,也在科学家们的努力下,逐渐走向更多的临床探索。

 

ASO能够在基因水平抑制致病蛋白或者非编码RNA的生成,具备治疗包括CNS疾病在内的多种疾病的巨大潜力。首个ASO疗法在脊髓性肌肉萎缩症(SMA)的成功开发,揭开了ASO药物治疗CNS疾病的临床应用前景。

 

ASO在CNS疾病领域的开发方向,一是针对CNS中的靶点,通过开发鞘内注射剂型的ASO药物;二是开发不在CNS中的靶点,通过静脉注射或皮下注射递送。

 

今年3月,Secarna、SciNeuro宣布共同合作开发针对在CNS疾病中起关键作用的靶点的新型ASO疗法。

 

而就在同一天,专注于治疗CNS疾病的BIORCHESTRA披露了一项新合作,重点围绕用于静脉内递送核酸疗法的CNS靶向聚合物纳米颗粒BMD-001。BMD-001是一种针对AD和ALS等神经退行性疾病的ASO药物,可穿过血脑屏障和小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元的质膜,降低microRNA 485-3p的过度表达,治疗神经炎症和神经变性。

 

BMD-001的IV制剂已经成功证明在啮齿动物和灵长类动物模型中抑制特异性microRNA,使稳态过程正常化,减少淀粉样蛋白和tau蛋白沉积,减少神经炎症并改善认知功能。

 

除了以上药企,还有大量ASO玩家针对难以用常规药物进行治疗的CNS疾病进行产品布局,比如,针对亨廷顿病中亨廷顿蛋白突变形式的IONIS-HTTRx,以及针对SOD1蛋白的Tofersen。

 

今年4月,Nature Medicine发表了一篇题为Tau-targeting antisense oligonucleotide MAPTRx in mild Alzheimer’s disease: a phase 1b, randomized, placebo-controlled trial的研究论文,这项研究首次将基因沉默疗法用于痴呆和AD的临床治疗,并证明了Tau靶向的ASO药物能够安全、有效地降低导致AD的Tau蛋白水平,还减少病理性Tau蛋白的聚集。

 

图3 论文首页截图(图源:Nature Medicine

 

该项研究旨在分析Lonis与Biogen合作开发的ASO疗法BIIB080在治疗AD中的安全性和有效性,以及对MAPT基因的靶向性。从2017年至2020年,共有46名受试者接受了BIIB080治疗,结果显示该药耐受性良好,患者未出现严重不良事件。

 

治疗24周后,接受60mg和115mg BIIB080治疗的受试者脑脊液中总Tau蛋白水平和磷酸化Tau蛋白水平降低了50%以上。

 

图4 接受治疗后,患者CNS中总Tau蛋白水平和磷酸化Tau蛋白水平降低较为明显(图源:Nature Medicine

 

尽管还需要进一步研究以确定ASO药物对AD的治疗效果,但这项临床试验结果,对CNS疾病来说已经是一个重要进步。其通过数据证明,可以使用基因沉默药物靶向Tau蛋白,进而减缓AD的进展,甚至可以拓展到治疗其他因Tau蛋白积聚而引起的疾病。

 

再往前想一步,ASO药物可以治疗更多CNS疾病,攻克CNS药物研发难题。

 

在治疗CNS疾病上,与抗体药物相比,小核酸药物具有药物靶点筛选快、研发成功率高等优点,并且有望从根本上解决CNS疾病,具有较大的治疗潜力。

 

当CNS疾病遇上小核酸药物,或许我们可以期待,市场将出现一波game-changer式的重塑与变革。

 

参考资料:

1.https://investors.alnylam.com/press-release?id=27596

 

2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/alnylams-rnai-approach-alzheimers-reaches-biomarker-target
 
3.https://dtxpharma.com/dtx-pharma-receives-fda-orphan-drug-designation-for-dtx-1252-for-the-treatment-of-charcot-marie-tooth-disease-type-1a-cmt1a-2/
 
4.夏艺洋,崔德荣.纳米递药系统在中枢神经系统疾病中的治疗进展[J].医学研究杂志,2023,52(03):6-9+18.

 

5.https://dtxpharma.com/platform
 
6.Mummery, C.J., Börjesson-Hanson, A., Blackburn, D.J. et al. Tau-targeting antisense oligonucleotide MAPTRx in mild Alzheimer’s disease: a phase 1b, randomized, placebo-controlled trial. Nat Med 29, 1437–1447 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02326-3
 

 

 

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