平台型ADC药企的遗产:如果堆管线没希望,要怎么办?


 

 

 

1913年,诺贝尔奖得主Paul Ehrlich提出“魔法子弹”构想——将毒素安装在能精准瞄准癌细胞的载体上,实现精准靶向癌细胞而不伤及正常细胞。近100年后,随着FDA批准首个ADC产品Mylotarg上市,“魔法子弹”由此打开了治疗肿瘤的新纪元。

 

这个被形容为“盛世繁华”的赛道有多火热?我们从直观的数字可见一斑。

 

根据公开报道,2020年的ADC相关融资累计高达近340亿美元。随后的故事,无论是Seagen以26亿美元对价创纪录地引进维迪西妥单抗,还是默沙东花了差不多100亿美元从中国买下7款ADC产品,抑或辉瑞斥资430亿美元发起的天价收购,无一不推高着“魔法子弹”的天花板。

 

不同于更早前几年如过江之鲫的PD-(L)1单抗,ADC结合了单抗的特异性和高细胞毒性药物的效力,优先将其有效载荷靶向患者肿瘤部位。这种策略优势,赋予其更多的可能。

 

例如,正是在一年前的8月,FDA加速批准了阿斯利康和第一三共开发的Enhertu用于治疗HER2低表达乳腺癌患者,开创了HER2阳性和阴性之外的精准治疗新天地。随后几天,Enhertu又拿到另一项适应症,被FDA批准成为治疗HER2突变NSCLC的首款药物。

 

但硬币还有另一面。并非所有药企实力都如阿斯利康和第一三共,也不是有所的ADC都可以成为下一个Enhertu。一旦平衡抗体和毒素的天平被打破,“魔法子弹”反噬己身的案例比比皆是。在这条无数药企狂飙突进的道路上,Mersana便是颇为跌得颇为惨痛的一个Biotech。接二连三的失败,令Mersana不得不考虑起裁员过冬的主意。

 

然而,Mersana的命运是个案吗?或许这是业界更为关注的疑问。如果资本寒冬正在加速着ADC药企的洗牌,那怎么才能避免“下一个出局的是我”?

 

 

 

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明星Biotech的忧郁

 

作为一家专注于ADC开发的生物制药公司,Mersnan主要研发管线包括Upifitamab Rilsodotin(UpRi)、XMT-1660、XMT-2056、XMT-2068以及XMT-2175。

 

与使用第一代技术开发的ADC相比,Mersana的创新平台为ADC创造了更高的安全性和有效性的机会。这也是Mersana受行业瞩目的一个重要原因。

 

反差强烈的是,这样一家曾备受期待的Biotech,如今却接连遭受核心产品临床试验失败的打击。

 

7月底,Mersana宣布,UpRi的临床试验UPLIFT未达到主要终点。对于NaPi2b阳性人群,研究者和IRR评估的UpRi ORR分别是15.6%和16.3%。该项临床试验表明,UpRi的疗效,未能在Ib期临床试验的剂量扩展部分复制100多名患者的先前数据。

 

UPLIFT 的顶线结果(图源:Mersnan官网)

  

对于曾经的ADC明星药企Mersana来说,首发NaPi2b ADC进展不利是一个不小的打击。

 

UPLIFT错过终点的消息一出,Mersana的股价单日应声跌去70%以上。这次失败后,为了确保有足够的资源评估下一代ADC候选产品的临床潜力,Mersna还宣布将裁员50%,将现金跑道延长至2026年。

 

倘若将时间线拉长,今年以来,Mersana并非一下就跌落谷底的。

 

6月15日,FDA发布了部分临床暂停,暂停Mersana的MRSN UP-NEXT和UPGRADE-A的新患者招募,进而暂停其正在进行的UpRi用于铂敏感卵巢癌的试验研究。随之而来的,是Mersana的股价大跌60%,当日Mersana收盘价跌至3.94美元。

  

部分临床试验的搁置,是在Mersana提交最近一份报告后进行的,这份报告旨在评估出血事件的所有服用UpRi的患者综合安全性情况。根据Mersana的评估确定,严重出血事件的发生率高于本底发生率,在给药的560名患者中观察到了5例5级(致命)出血事件。

 

Mersana曾经对UP-NEXT试验抱有很高期望。在2023年第一季度财务业绩报告中,该公司指出,UP-NEXT的积极数据可作为美国批准后的确认试验,支持美国以外区域的潜在标准,并支持UpRi扩展到早期的治疗线。

 

无独有偶,Mersana另一项核心资产也被按下暂停键。更早前的3月,这款名为XMT-205的靶向HER2的STING激动剂ADC,因在I期试验中出现治疗相关5级(致命)严重不良事件,被FDA宣布暂停临床开发。FDA曾授予XMT-205孤儿药称号,用于治疗胃癌。

 

核心产品临床试验的屡屡受挫,给Mersana的未来蒙上了一层阴影。这家ADC明星药企准备将其工作重心进行调整,基于下一代技术ADC平台Dolasynthen和Immunosynthen,开发新的候选产品。这也意味着,潜在FIC管线UpRi被Mersana降低开发优先级。

 

 

 

2

他山之石,可以攻玉

 

由于拥有经验丰富的管理层、可有效解决ADC药物研发痛点的技术平台,过去的Mersana依靠ADC管线,成功吸引众多知名药企的关注。而当下,这样一家ADC明星药企却屡屡遭遇产品临床的失败。

 

Mersana做错了什么吗?例如,Mersana的创新技术平台,是否该为失败买单?

 

需要看到,与第一代ADC开发技术相比,这些创新技术确实解决了一些问题,比如提高DAR、增强药物抗肿瘤活性,但同时,我们也应该考虑这些突破有无伴随着药物毒性增加的风险。

 

在Mersana的创新技术平台中,用于开发UpRi的Dolaflexin平台一改传统ADC DAR低的缺陷。一般情况下,具有较高DAR的ADC预期在体外表现出较高的抗肿瘤活性,但也有些ADC可能会更快被肝脏清除,其活性可能与较低DAR的ADC不相上下。

 

由Seagen开发、首款获批用于一线治疗的ADC维布妥昔单抗(Adcetris),在动物试验中被发现,与DAR-2的ADC相比,DAR-8 ADC的肝脏清除率加快了5倍,且治疗指数较差(毒性显著增加同时抗肿瘤活性未显著增加)

 

因此,尽管UpRi的DAR达到了10-12,但其毒性是否增加、疗效是否显著,或许还值得业界思考。

 

按照UpRi的I期临床研究结果,48%的人群出现了治疗相关性SAE,包括胃肠梗阻、发热、肺炎以及腹痛,44%患者因为药物毒性问题需要药物暂停、减量或中断。在高剂量组发现,药物剂量与疗效呈负相关,低剂量组的ORR更高。

 

试验结果(来源:Mersana官网)

 

Mersana认为,ADC的疗效与肿瘤中ADC载荷的富集是线性关系,但当载荷富集超过一定值,再增加肿瘤中的载荷富集将带来显著毒性的增加。

 

另一方面,相关研究表明,NaPi2b在肺癌、卵巢癌、甲状腺癌、乳腺癌等肿瘤中广泛表达,不过目前为止尚未有相关靶点药物上市,靶向药物都处在临床甚至是临床前阶段。由于目前对抗体全新靶点的基础研究不够成熟,尚未被临床验证的靶点率先用于开发ADC,其实风险较大。

 

此外,布局策略上,有时“少即是多”应该被奉为金科玉律。横下对比国内的ADC药企,部分人士称,其研发能力基本上应该在2至3个assets,盲目扩大产品管线,只会是不爱惜自己“羽毛”的体现。

 

Mersana坐拥三个技术平台——Dolaflexin、Dolasynthen和Immunosynthen——分别用于开发UpRi、XMT-1660和XMT-2068、XMT2175。从技术平台以及产品管线的数量可以看出,Mersana拥有众多ADC产品管线,多线并举使得其无法集中所有力量去开发任何一个ADC产品,这或许也是Mersana带给国内ADC药企的一个重要思考。

 

新药研发不纯粹是撞大运。更多时候,它要求深入理解科学,并做出相应的调整。

 

对Mersana的研发历程稍加梳理可以发现,2018年,基于Dolaflexin平台开发的一款ADC产品XMT-1522就已经因5级SAE被FDA宣布暂停临床。2019年1月,Mersana停止XMT-1522的开发。

 

加上今年3月XMT-2056被FDA宣布暂停临床、6月UpRi两项临床暂停,以及7月UpRi仅剩的一项临床试验的失败,Mersana试图多点开花的ADC管线,几乎可谓全军覆没。

 

 

 
3

接下来,还会见证奇迹吗?

 

由于在泛癌种和低表达治疗领域显示出巨大潜力,ADC被寄予厚望,吸引从MNC到Biotech的众多药企入场。其中,光是本土公司,这个名单就涵盖了恒瑞医药、科伦药业、华东医药、康宁杰瑞、加科思、百利药业等上市药企。

 

今年的AACR会议上,与ADC药物相关的详情信息多达370条,不乏颇有潜力的资产。但ADC产品研发困难重重,临床失败或许不会罕见。

 

在Mersana等马失前蹄的Biotech之后,面对ADC这场“淘金热”,后来者们又当如何自处?被誉为“魔法子弹”的ADC未来又将如何发展?一篇发表在Nature reviews drug discovery上的文章,尝试给出部分回答。

 

 

论文首页截图(图源:[1]

 

在开发ADC的过程中,选择合适的靶点、活性连接物有效载荷、合适的DAR值和正确的肿瘤适应症,这些是很难同时非常重要的事情。随着被验证的靶点数量的快速增长和有效载荷的多样化,即使是被叫停的ADC资产,也可能出现新的改进转机。

 

论文作者称,ADC的预期发展,将包括新的靶抗原、具有新作用机制的有效载荷、可以提供更好治疗指标的连接技术以及新的抗体和载体格式。

 

就有效载荷而言,ADC可以诱导免疫原性细胞死亡(ICD),以促进抗肿瘤免疫反应。由于ADC有效载荷诱导ICD的能力不同,进一步研究将有助于确定它们作为免疫激活剂的潜力。

 

在肿瘤治疗中,针对肿瘤细胞本身和细胞外抗原的第三种选择是消耗免疫细胞,随着对免疫抑制细胞在肿瘤微环境中作用的了解增加,ADC可能会被开发用于消耗特定的细胞群体,比如调节性T细胞、2型巨噬细胞或髓源性抑制细胞。

 

更有甚者,药企可以跳出一贯的ADC研发格式,寻求更佳替代方案——抗体-药物偶联物(PDCs)、双异位或双特异性ADC,这些都有望增强肿瘤特异性和减少药物对健康组织产生的毒性。

 

PDCs可通过利用肿瘤微环境中肿瘤蛋白酶活性的解除管制,在肿瘤内传递治疗效果;双特异性抗体技术的发展为ADC的抗体格式提供了很多选择,在双特异性抗体上偶联有效载荷或许可以克服现有ADC的局限性,如ADC的内吞作用、毒性和耐药性。

 

目前,我国布局双抗ADC的药企包括百济神州、百奥赛图、康宁杰瑞等。其中,百奥赛图是公开披露的国内布局双抗ADC最多的企业,在研双抗ADC分子有20余种。

 

The Immuno-Oncology Summit Europe 2023上,百奥赛图重点展示了YH013,体内实验表明,YH013对于靶点共表达的肿瘤来说,具有比单抗ADC和对照同靶点双抗药物更强的杀伤力。

 

 百奥赛图在研双抗ADC(图源:百奥赛图官网)

 

此外,百奥赛图还开发了大量靶向肿瘤相关抗原的单抗骨架分子,用于双抗以及双抗ADC的快速组装。

 

上述药企布局的创新资产尽管尚未走向大规模的应用市场,但仍值得业界谨慎乐观地期待。

 

面对资本寒冬,Mersana再正常不过的失败,也有可能被放大。更多的历史和现实告诉我们,逐渐拥挤的ADC赛道或将面临一段时间的出清,变革正慢慢发生。没有一个玩家是常胜将军,重要的是,当闪电劈下来的那一刻——抗体、毒素、连接子等突破——你待在场内。

 

参考资料:

1. Dumontet C, Reichert JM, Senter PD, Lambert JM, Beck A. Antibody-drug conjugates come of age in oncology. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jun 12. doi: 10.1038/s41573-023-00709-2. Epub ahead of print. PMID: 37308581.

 

2. https://www.globenewswire.com/news-release/2023/07/27/2712053/0/en/Mersana-Therapeutics-Announces-Topline-Data-from-UPLIFT-Clinical-Trial-in-Patients-with-Platinum-Resistant-Ovarian-Cancer-and-Strategic-Reprioritization.html

 

3. 抗体偶联药物——下一站天后

 

4. Mersana下一代ADC技术平台

 

5. 5例患者死亡,NaPi-2b ADC两项临床研究被FDA部分暂停

 

6.https://www.biocytogen.com.cn/news-events/detail/3032.html

 

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