写意讨论丨 基因疗法的未来:从载体、临床策略到更大的市场


 

2018年,Science刊发题为Gene therapy comes of age的长文,讲述了基因治疗时代的到来。

 

基因疗法一般有体内、体外之分,顾名思义,前者通过病毒载体、LNP等直接注射体内进行治疗,后者则是指向患者回输在体外进行基因修饰后的细胞进行治疗。

 

全球范围内累计获批的基因治疗产品已有约40款。研究开展方面,据ASGCT统计,截至2020年底,美国开展的基因治疗临床试验超过650项,中国则累计超过300项。可以说,中国已成为了基因疗法药物研发主要市场之一。

 

但是,基因疗法,尤其是体内基因疗法距离真正走向大规模应用的市场尚有一段长路。除了成本与价格之外,如何开发更好的递送载体,提高基因疗法的有效性和安全性等问题,也成为下一波创新的关键。

 

5月27日,同写意策划首届广州国际生物医药产业大会的“无限可能的基因编辑和基因治疗论坛”中,邀请了来自国内布局体内基因疗法领域的多家药企高管,围绕面向未来体内基因疗法领域药物开发,进行一场头脑风暴。
 
 
 

 

 
 
 
徐元元(主持人):克睿基因董事长、CEO,同写意细胞基因治疗俱乐部常务理事
袁鹏飞:博雅辑因CTO
周英思:辉大创新研究院执行院长
肖卫东:印第安纳大学教授、鼐济医药创始人
梁峻彬:瑞风生物创始人、CEO
吴宇轩:尧唐生物创始人、CEO
郭晓宁:纽福斯首席医学官
 
 
 
 
 

 

 
1

体内基因疗法面临变局

徐元元:在体内的基因疗法中,从市场空间到产品选择,再到临床开发策略和产品设计理念,都会面临哪些相对重大的一些改变和挑战?

 

袁鹏飞:不难理解,一些Big pharma放弃管线,是因为市场商业化的艰难。基因治疗管线由于针对的适应症相对局限,加之国内支付环境原因,“吸金”能力有限。另一方面,在显著的疗效背后,安全性考虑也是不必讳言。

 

笼统来看,基因疗法商业化能否成功,核心在于适应症的选择以及是否有临床价值。围击小适应症,未来市场注定有限,而大适应症的竞争又相当激烈,开发风险很大。因此,如何平衡挑战不多的临床适应症和足够空间的市场是一门功课。

 

总而言之,核心是要发挥企业独有的核心优势去解决实际临床问题,这样才能在对外商业化合作中,占据有利位置。

 

肖卫东:基因治疗行业从不被看好到如今火热盛况,吸引了众多企业布局,但很多参与企业轻视了开发基因治疗产品的困难程度。凭借做AAV病毒相关研究多年经历来看,在推进管线过程中,很多药企发现,基因治疗根本掣肘原因还是在于药企掌握的载体及药物开发的相关技术。

 

技术成熟度决定了药物开发能否有稳定的基础。基因治疗中相对成熟的九因子开发可以作为范例。基因治疗药物开发有相同的程序。即使不同疾病的用药基因有差别,但按基因治疗药物开发的程序是大体一致的。需要优化AAV病毒做转运载体,观察临床终点需要时间。对于企业来说,新药研发需要热情,但时间和困难也会消耗热情。未来药物开发顺利与否, 与企业是否有核心成熟技术有很大关系。

 

郭晓宁:纽福斯目前跑得最快的是一个眼科罕见病产品,基因治疗成本本身就很高,这时候就会涉及未来有没有利润的空间。

 

相比海外动辄百万美金的花费,在中国,我们更多面对的是基因治疗产品支付渠道的问题。换句话说,我觉得国内对于这些高价的创新药没有很好的支付渠道,这显然看CAR-T疗法的表现就知道了。由于商业保险尚未特别普及,这些高价产品只能target一部分有支付能力的患者。从市场利润来看,最终企业实现盈利和资本内循环,我觉得出海是唯一的渠道。

 

吴宇轩:在市场和经济大周期寒冬之下,布局基因治疗的各药企都在不可避免地逐步放弃罕见病,更专注于常见病。但作为基因编辑基因治疗企业,即使经济下行期,罕见病也不能放弃,也没办法放弃,就像袁总讲到,如今基因编辑技术已经取得了长足进步,这对行业来说是很好的开端,但是,监管机构对基因编辑药物快速走上临床,在监管方面还会比较谨慎。所以,在一些有临床迫切需求的致死性罕见病中得到概念性和安全性验证,然后再最终走上往常见病、慢性疾病领域的应用,可能是一个必不可少的过程。

 

在全身系统性给药的体内基因编辑药物中,LNP mRNA药物具有免疫原性弱,副作用小的优点,而且美国Intellia公司已经在ATTR和HAE这样的罕见病中看到了很好的安全性和有效性,Verve公司也已经有了一些针对高血脂症这样的常见病的一些初步临床数据。因此,体内基因编辑药物进入常见病适应症的治疗,相信大家在未来几年会看到非常迅速的发展。

 

基因治疗在罕见病和常见病领域的布局和发展,需要行业同仁一起努力,待基因治疗,特别是体内编辑药物进入到常见病领域之时,我觉得才是基因药物作为新一代药物形式真正大范围造福人类健康的时刻。

 
 
2
大小企业选择之差

徐元元:体内基因疗法的递送载体和核酸工具,特别是基因编辑的一些产品设计方面,如何在Biotech向Big pharma转变过程中,做好向前走的准备工作?

 

周英思:我们作为Biotech企业主要关注的还是技术本身,怎么进行各种前沿技术的迭代,保证弹药充足。临床前研究是充满不确定性,不实践是不知道哪里有坑的。不过跟临床相比,临床前研究成本相对较低,因此我们愿意在早期投入更多资源,采用广撒网策略,大量布局技术和管线,通过技术的迭代来不断拓宽药效窗口,然后再选择效果和安全性俱佳的精品管线往产品上推,这样保证我们的产品未来在商业化过程中是有足够优势的。

 

梁峻彬:在基因治疗中,体外编辑与体内编辑会有一些明显的区别。在体内编辑中,瑞风生物以同类最优为基本出发点,重点在解决未被满足的临床需求。但由于资源有限,因此瑞风生物在管线或适应症的选择中会有所侧重,相对节制,以期在临床重点关注适应症中进行突破。

 

从技术研发角度来讲,寻求突破的过程还会面临很多困难,对困难保持敬畏是非常重要的。做体内编辑会比体外编辑更难一些,主要就是递送的问题,包括AAV、LNP、新型注射技术等,都会面临诸如酶的适配比例、序列如何设计,以及瞬时递送中的碱基优化、修饰等问题。

 

最后,我想强调,在充满不确定性的技术探索过程中,企业要先确定开始的研究方向,不要心急,才能成功。

 

吴宇轩:在体内基因编辑药物研发过程中,尧唐生物有两方面的考量。

 

第一,基因编辑事件的安全性考量。众所周知,目前用于临床转化的基因编辑工具虽然从已知临床结果来看已经非常安全,但是仍然存在低概率脱靶风险。以我做下游转化多年经验来看,我认为除了编辑工具本身的精准度,其实基因编辑器递送的形式、表达的时间窗口,也是至关重要的。国际上很多实验室以293T细胞来作为测量脱靶的系统,其实在某种程度上是过度暴露了脱靶风险,因为过量的质粒DNA在293T细胞中的长时间表达,会导致编辑器的长时间大量表达,造成过度的脱靶现象。而临床药物开发过程中,通常使用的是蛋白或者mRNA形式的编辑器,这时候如果对药物剂量和表达的时间窗口控制的好,脱靶就会降到很低甚至是消失。所以,在药物开发过程中,剂量和表达时间的控制就会变的非常重要,必须针对这两点进行仔细优化和研究。

 

第二,递送方式或者载体本身的安全性考量。例如,国际上目前有不错临床进展的体内基因编辑药物主要通过LNP的方式进行递送,是由脂质纳米颗粒包裹mRNA来递送基因编辑器。在毒理和安全性方面,LNP和mRNA的制备和纯化也是一个需要重点关注的问题。LNP和mRNA的生产,虽然在mRNA疫苗领域里已经足够成熟,但仍没办法直接套用在全身系统性给药的体内基因编辑药物上。如果CMC和质量控制不达标,药物进入人体会直接产生很严重的肝毒性或者免疫反应。尧唐生物在体内基因编辑药物的生产工艺优化方面,结合工艺开发和非人灵长类大动物实验,做了大量的工作,才最终完善了整套LNP-mRNA药物的生产放大工艺,并且在600只人源化小鼠和几十只NHP大动物实验中看到了非常好的安全性和药效。

 

 
3
在临床中,应该关注什么?

徐元元:在基因治疗中,怎样才能避免递送工具和编辑工具缺陷导致的脱靶效应的风险和挑战?

 

郭晓宁:做临床研究,就是“不断掉到坑里再从坑里爬出来”的过程,只有不断积累临床经验,才有可能达到所愿。

 

对基因治疗来说,安全性方面可以关注三块内容。第一,是递送系统问题,无论用病毒的载体还是用非病毒的载体,关注免疫反应是重中之重。载体的生物降解性、针对细胞组织的靶向性也尤为重要。第二,是编辑系统问题。无论是基因编辑还是基因替代,临床都会重点关注编辑系统之下的效率是否高效,脱靶效应造成的临床结果会。第三,是把前两者结合起来观察。基因载体是否能准确将药物送达靶点位置,再综合观察效率。在整个过程中,临床安全性和有效性会密切相关。

 

质量也是临床需要考虑的另一个因素,也就是CMC质量的问题。企业能否确保不同批次生产出的质量相同,控制质量也是成本高昂的一大原因。在基因治疗的临床中,还会面临各种各样的其他问题,但没有教科书告诉我们应该如何去做,对于我们来说,只能一步一个脚印克服问题。

 

袁鹏飞:整体来看,基因治疗待解决的主要是基因载体、基因编辑工具、作用机制,三大方向问题。

 

首先,安全性问题涉及的原理很简单,通俗来讲,载体蛋白质含量越少,对免疫影响越低。那么,为什么很多基因治疗项目,载体依然用AAV?原因在于,AAV有利也有弊,其产生的副作用是有限的,同时它能提供更大范围的递送。

 

其次,编辑工具也会引起患者安全性问题。实际上,CRISPR或其他蛋白质编辑工具大剂量出现在人体时,无论有无临床反应,患者的免疫系统都要着重关注。例如,通过AAV和CRISPR治疗杜氏肌营养不良症(DMD)时,研究转化到狗上面时,就会出现比较高频率的细胞免疫。

 

最后,是作用机制。逆转录的过程会不会引起细胞反应?该过程又会不会占用大量的内源机制,导致细胞本身的功能出现问题?虽然,一些反应单纯从研究报告数据中观察不到,但在转化临床试验阶段,从小动物到大动物再到临床上,表现会越来越明显。这些都是我们在做早期研究时的侧重点。

 

梁峻彬:听完大家的发言能够感受到,随着近几年的基因治疗的发展,关于该行业的认知水平也较前两年有所提高。落实到CMC、临床层面,来探讨基因治疗给药系统化的问题,这是很重要的进步。

 

我觉得对基因编辑药物,给药系统化是药物能否走到临床的关键一点。从成药的逻辑层面去思考这个问题,基因编辑药物并非完美,在临床将目光放到临床收益,才是回归到成药最核心的根本点。此外,我们还要回归到具体案例来看,包括哪种基因编辑工具、递送载体,要和临床适应症结合起来看,不能单纯从技术维度看待药物是否“完美”。

 

我认为,以具体适应症为落脚点,然后再思考基因治疗相关的CMC系统化模块优劣势或者价值,企业才会更容易做出比较理性的判断。

 

【首届广州国际生物医药产业大会

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