死磕KRAS，加科思的“破局点”已现-TONACEA

死磕KRAS，加科思的“破局点”已现

Update time:

2025-12-24 09:26

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12月21日，加科思发布公告，宣布与阿斯利康就自主研发的创新型口服泛KRAS抑制剂JAB-23E73达成全球许可与合作协议。根据协议，阿斯利康将获得JAB-23E73在除大中华区以外的全球独家权益，加科思将获得1亿美元的首付款，并有资格额外获得最高达19.15亿美元的开发及商业化里程碑付款，以及在中国以外市场实现的净销售额分层特许权使用费。

值得注意的是，阿斯利康在2025年第三季度刚刚终止了其内部的一款KRAS G12D抑制剂项目，转而将筹码押注在加科思的泛KRAS抑制剂上。这不仅仅是简单的BD交易，更是国际巨头用真金白银给加科思的创新价值背书。

这笔交易，也让加科思再度站上行业聚光灯下，更成为港股生物医药板块崛起浪潮中的又一标志性事件。回顾2025年，港股生物医药板块风起云涌，加科思药业同样耀眼夺目，其股价从年初的1.27港元低谷一路攀升，年度涨幅超过500%，区间振幅高达829%。

这背后，不仅仅是资本的情绪波动，更是市场逐渐意识到，这家自2015年成立起就死磕“不可成药”靶点的公司，其战略“破局点”已经清晰浮现。

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从“不可成药”到兵家必争

自从1982年RAS基因被Weinberg实验室发现为人类首个原癌基因以来，在长达40年的时间里，由于缺乏可供药物结合的“口袋”，科学家们在寻找直接靶向KRAS的药物过程中屡屡受挫，甚至KRAS一度被科学界视为“不可成药”的靶点。

然而，这片“死亡之地”却覆盖着最广阔的癌症疆域：全球约30%-50%的结直肠癌患者、15%-20%的非小细胞肺癌患者以及90% 的胰腺癌患者都存在KRAS突变阳性的情况。弗若斯特沙利文数据显示，全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数从2016年的180万人增长至2020年的200.9万人，预计到2025年将进一步增长至227.6万人。

转机始于2013年。加州大学Kevan Shokat教授团队在《自然》杂志上发表了一项突破性研究成果。该研究首次发现，KRAS G12C突变蛋白上面存在着一个可以与小分子药物结合的“口袋”，当小分子化合物与这个“口袋”结合后，便能将 KRAS G12C突变体牢牢“锁死”，无法发挥致癌活性。这一重大发现为KRAS抑制剂的研发照亮了道路，正式拉开了KRAS抑制剂研发的序幕。

2018年，Wellspring公司在《Cell》发表KRAS G12C抑制剂ARS-1620的临床前数据，点燃全球药企的研发热情。短短两年间，KRAS专利申请激增至上百件，赛道拥挤程度堪比当年的PD-1。

2021年5月，安进公司KRAS G12C抑制剂Lumakras（Sotorasib）获得美国FDA加速批准，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，成为全球首个获得批准的靶向KRAS突变的肿瘤治疗药物，正式宣告KRAS“不可成药”魔咒的终结。2022年12月，Mirati公司也紧随其后，全球第二款KRAS G12C抑制剂Adagrasib经美国FDA加速批准上市。

然而，现实却给这股热潮浇下了一盆冷水。率先上市的这两款KRAS G12C抑制剂，无论是在临床数据的呈现上，还是市场业绩的表现方面，都远未达到最初的预期。

临床表现上，这两款产品单药二线治疗非小细胞肺癌的客观缓解率（ORR）仅40%左右，中位无进展生存期（mPFS）约5-6个月，远低于EGFR/ALK抑制剂70%以上ORR和12个月以上PFS的表现。此外，G12C突变仅占所有KRAS突变的14.5%，而胰腺癌中占比40%左右的G12D突变、结直肠癌中常见的G12V突变仍无药可治。疗效与人群的局限限制了销售表现，2023年及2024年，两款药物合计销售额仅3.3亿美元及4.68亿美元，与预期相去甚远。

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加科思的破局之道

Sotorasib与Adagrasib的挫折并未浇灭全球KRAS赛道的研发热潮，反而更点燃了后来者寻求“同类最佳”的期许。与多数在2018年后跟风入局的企业不同，加科思早在2015年诞生之初就坚定押注KRAS，彼时KRAS仍被视为“研发禁区”的靶点。

这一战略选择，在当时看来无疑是一场豪赌，需要面对科学上的巨大不确定性与资本市场的长期质疑。然而，正是这种聚焦于最高难度挑战的“源头创新”定位，让加科思避开了当时已趋白热化的Fast-follow红海，在全球KRAS研发热潮来临前，完成了核心技术储备与早期管线布局，为后续的临床突破赢得了关键时间窗口。

在后续管线布局上，加科思利用临床前研究优势，在小分子、ADC、抗体和其他等领域均有布局，但KRAS靶点始终是其最高战略优先级。2025年10月，加科思将心血管管线资产以2亿元出售给海松资本，将资源倾注于Pan-KRAS（泛KRAS）抑制剂以及其他创新肿瘤项目中。剥离非肿瘤资产后，账面现金储备将超7亿元，足以支撑至少两年研发投入，为KRAS攻坚备足弹药。

商业化路径上，加科思选择与艾力斯合作。2024年8月，加科思将首款上市产品戈来雷塞（KRAS G12C抑制剂）及SHP2抑制剂JAB-3312的中国区权益，以首付款1.5亿元+里程碑付款7亿元+销售分成的超9亿元总额，授权给艾力斯。后者凭借第三代EGFR-TKI药物伏美替尼（2024年销售额35.06亿元），已构建覆盖全国的专业肺癌销售网络，而戈来雷塞首个适应症正是非小细胞肺癌。这种合作模式不仅降低了市场推广的不确定性风险，更让其能够集中精力，把资源集中到下一代KRAS研发中，打造技术壁垒。

更关键的是，加科思对KRAS的布局不是仅限于单药治疗，而是提前布局了联合疗法。戈来雷塞与SHP2抑制剂JAB-3312的联用方案，有望成为全球首个KRAS G12C抑制剂的一线治疗方案。2024年ASCO数据显示，双口服方案联合用药的客观缓解率（ORR）达77.4%，54.8%患者肿瘤缩小超50%，显著优于传统化疗+PD-1方案。目前针对一线非小细胞肺癌注册III期临床正在中国进行中。

戈来雷塞适应症布局图片来源：公司官网

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破局点已现

然而，当前的KRAS领域已呈现加速分化格局。在国内市场，戈来雷塞与信达氟泽雷塞、正大天晴格索雷塞形成二线治疗“三国杀”，但三者临床数据相近、适应症重叠，竞争的关键已经转向一线治疗与多突变亚型覆盖；在全球范围，安进、BMS仍聚焦G12C单药优化，辉瑞、礼来等巨头的泛KRAS抑制剂尚处早期临床。与此同时，国内外众多生物技术公司正加速涌入，针对G12D、G12V等更广泛突变以及泛KRAS抑制的新技术层出不穷。

KRAS赛道竞争的逻辑已从“能否成药”转向“如何实现差异化”，加科思一方面需在已获验证的G12C领域，用更优的临床数据实现超越；另一方面，需在面向未来的新突变领域，以更快的研发速度和更巧妙的分子设计抢占先机。

多层次的研发管线，是加科思最关键的破局点。短期层面，KRAS G12C抑制剂戈来雷塞与SHP2抑制剂的联合疗法，瞄准一线非小细胞肺癌临床需求，已进入关键临床阶段；其单药在胰腺癌、结直肠癌等泛癌种的注册性临床，正持续拓宽适应症边界，而美国与欧洲的孤儿药认定更打开了海外市场的想象空间。

中期层面，进入临床阶段的泛KRAS抑制剂JAB-23E73，是国内首个进入I期临床的泛KRAS抑制剂，凭借高度选择性避免对HRAS和NRAS的抑制，在多种KRAS突变亚型肿瘤模型中展现出优异活性，目前已在中国和美国同步推进临床试验，有望覆盖G12C、G12D、G12V等未被满足的需求，与阿斯利康的合作将大幅加速这款药物的研发与落地进程。

远期层面，临床前阶段的KRAS G12D ADC药物JAB-BX600，通过将抑制剂载荷浓度提升1000倍的创新设计，突破了口服小分子的治疗窗口局限，构建起应对耐药性的后备力量，预计2026年下半年提交IND申请。

支撑管线持续迭代的，是加科思深耕多年的核心技术平台。其诱导变构药物发现平台，聚焦于具有重大临床价值的难成药靶点，系统性地阐明蛋白变构机制，发现可诱导变构的分子结合位点，发现与设计新型变构分子，攻克难成药靶点；免疫刺激性抗体偶联药物（iADC）平台则可将PD-1抗体无效的冷肿瘤转变成热肿瘤，解决当下PD-1无响应或者耐药的难题。这种“小分子+生物药”的技术融合，有望成为突破KRAS治疗瓶颈的关键。

诱导变构药物发现平台图片来源：公司官网

商业化与BD前景，让加科思技术价值加速落地。与艾力斯的合作确保国内市场稳步落地，与阿斯利康的联手则打开全球市场空间，1亿美元首付款，以及后续触发的里程碑收款与后续销售分成，为下一代产品研发提供了稳定现金流。同时，加科思仍保留了戈来雷塞与JAB-3312的中国区以外权益，其联合疗法77.4%的一线ORR与12.2个月的中位PFS数据，在全球范围内具备极强的合作吸引力。

— 结语 —

十年前，当加科思押注KRAS这个“不可成药”靶点时，很少有人能预料到今天的局面。从戈来雷塞获批上市，到泛KRAS抑制剂临床数据即将揭晓，再到新一代ADC技术布局，加科思用十年坚守换来了KRAS战场的“破局点”。

参考资料

1.《2亿元卖早期资产加科思“舍小保大”》，经济观察报，2025年10月17日

2.《专访王印祥 | 加科思的破卷之道：力争全球前三，开发下一代KRAS药物》，医药魔方，2024年12月26日

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