8月FDA批准新药:两强争夺300亿市场,罕见病亦有“春天”


 

 

一个亟待破解的难题是,MM作为第二大常见血液系统恶性肿瘤,尽管治疗取得了显著进展,但仍无法治愈,容易走向复发。随着人口老龄化加剧,MM市场规模持续增长,预计2026年将达到310亿美元。故而,无论是填补需求,还是狂揽营收,巨头们都有不得不注目的理由。
 
8月,强生和辉瑞就此近身肉搏,各自双抗疗法得到FDA的批准,前后间隔只有5天。某种程度上,这透露着MM治疗的范式转换——从小分子药物时代,逐渐进入大分子治疗时代。
 
CD38、BCMA等靶点的疗效和商业表现有目共睹,GPRC5D则借由此次强生拿到的批准蓄势待发。过去,MM赛道跑出了BMS来那度胺这样的年收入近百亿美元的重磅炸弹,而强生也凭借一系列产品矩阵挖深护城河,辉瑞双抗等竞品的到来,会在多大程度重塑市场格局?
 
当然,大热的领域有时并不一定能转化为收益,例如AD等神经系统性疾病,就把重仓于此的渤健一度拖入谷底。
 
2023上半年的财报显示,渤健营收49.19亿美元,同比下跌4%,净利润为9.81亿美元,同比下跌23.2%。为了自救,渤健发布了旨在降本增效的Fit for Growth计划,将重心的一部分往AD之外的Zurzuvae偏移。
 
Zurzuvae已于8月初获批,用于治疗产后抑郁。渤健预计,该药第四季度能投向市场。届时,有望一定程度改善财务状况。
 
罕见病也是8月里非肿瘤药物上市的突破口。益普生、再生元等药企都瞄准小适应症人群,推出新的有效疗法。不过,它们或许并不止步于此。药企们透露,已有迹象表明这些创新资产能在更多的地方发挥疗效。
 
纵观今年以来的获批情况,FDA一直在践行其CBER主任Peter Marks对外的承诺,即聚焦罕见病的下一代“曲速行动”计划。可以预期,罕见病在可预见的未来里,仍将是药企们寻求商业化机遇的一个可选项。
 
 
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Zurzuvae:首款产后抑郁口服疗法

8月4日,FDA批准由Sage Therapeutics和渤健共同开发的Zurzuvae(zuranolone)上市,这是首个获批用于治疗产后抑郁症(PPD)成人患者的口服疗法。在此之前,PPD患者的治疗仅可通过医护人员在医疗机构静脉注射给药。

 

作为抑郁症的一种,PPD发生的时间比较特殊,从女性生产后一天到12个月都有可能发生产后抑郁障碍,容易出现自杀行为。据统计,在美国约有1/8的女性会出现PPD,只有15.8%的PPD患者接受治疗。

 

尽管已有多款抗抑郁药物上市,但既往大量药物主要通过影响单胺类神经递质(如5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺)的信号传递而发挥作用,这类药物通常需要较长时间才能看到具有临床意义的应答,而且大多数患者治疗后未能获得足够的缓解。

 

Zurzuvae是一种每日一次、为期两周的口服疗法。支持本次获批的临床结果显示,与安慰剂组相比,Zurzuvae组患者的抑郁症状明显改善。在第42天(Zurzuvae末次给药后4周)仍维持治疗效果。

 

除了PPD之外,Zurzuvae还被开发用于重度抑郁症(MDD)治疗。此前,该疗法已被FDA授予了快速通道资格。

 

在针对MDD的研究中,关键性III期临床试验WATERFALL的结果显示,在第15天时,通过17项HAMD-17评估,与安慰剂相比,Zurzuvae使患者抑郁症状获得统计显著且具有临床意义的减轻。Zurzuvae具有在14天快速缓解抑郁症状的潜力,与市面上大部分抑郁药物需要约6-8周才能见效相比,具有差异性。

 

不过,对于MDD适应症的上市申请,FDA发布的CRL中表示,该申请没有提供实质性的有效性证据来支持批准Zurzuvae治疗抑郁症,还需要进行一项或多项额外的研究。渤健和Sage正在审查反馈并评估下一步行动。

 

目前,渤健、Sage尚未公布Zurzuvae的售价,但BMO Capital Markets预测,到2030年预计将有近2.4万名美国女性接受Zurzuvae治疗,销售额将达到5.67亿美元。

 

除了PPD与MDD外,Zurzuvae治疗难治性抑郁、广泛性焦虑障碍、双相情感障碍的研究也进入了临床中期。

 

图源:药时代

 

 
2
Izervay:GA领域的潜在重磅炸弹

安斯泰来8月5日宣布,旗下子公司Iveric Bio研发的用于治疗干性黄斑变性继发的地理萎缩(GA)产品Izervay已获得FDA批准上市。

 

Izervay是一种新的补体C5抑制剂,最初由Iveric开发。今年7月11日,安斯泰来完成对Iveric的收购,总对价约59亿美元。

 

图源:Medaverse

 

近十年来,AMD影响了全球大约30%的老年人。流行病学调查显示,AMD致盲者约占全球盲人的8.7%,全球约有3000万AMD患者,每年约有50万人因为AMD而致盲。而GA是晚期AMD的一种非渗出性形式,也是AMD治疗市场增长的重要推动因素。

 

补体系统和C5蛋白的过度活跃,被怀疑在与继发于AMD的GA相关瘢痕形成和视力丧失的发展和生长中起关键作用。Izervay作为一种新型补体C5蛋白抑制剂,可通过靶向C5来降低补体系统的活性。

 

临床结果显示,与假性试验相比,接受Izervay治疗的患者GA增长率在统计学上有显著降低,最早在6个月时就观察到疾病进展的减慢,在治疗的第一年中GA增长率的下降高达35%。

 

Iveric声称,Izervay是第一个在两个III期试验中显示在12个月的主要终点上显著降低GA进展率的药物。

 

不过早在半年前,来自Apellis的Syfovre就顶着“首款减缓GA进展药物”的名头成功获批。跟Izervay类似,Syfovre同样针对补体系统,通过阻断免疫系统的一部分,减缓眼部病变发展。

 

Syfovre每瓶定价为2190美元,销售额从今年第一季度的1800万美元飙升至第二季度的6700万美元左右。有分析师预测,Syfovre最终将在年销售额峰值时获得超过30亿美元的收入。但7月中下旬,美国视网膜专家协会(ASRS)安全委员会发现,接受Syfovre治疗的患者存在视网膜血管炎病症,并对此进行了通报。

 

Izervay或将因Syfovre的“失意”赢得更多市场份额,其目前的定价是2100美元。在ASRS报道Syfovre的副作用之前,GlobalData曾预计,Izervay的销售额将在2028年达到10.9亿美元,鉴于该药目前尚未像Syfovre那样遇到安全性问题,其达到“重磅炸弹”门槛的速度有望更快。

 

此外,罗氏、阿斯利康等跨国巨头也都有在探索GA。目前,罗氏的研发管线中,还有一款处于II期临床的GA新药RG6147。数据显示,其能有效抑制HtrA1的活性,而HtrA1被认为是与GA相关的遗传风险因子。

 

阿斯利康也布局了两款进入II期临床的GA在研药物,按照乐观估计,它们有望在2028年上市。

 

 
3
Talvey:首款CD3/GPRC5D双抗

8月9日,强生宣布,FDA已加速批准Talvey(talquetamab)用于既往接受过至少4种以上前期疗法(包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38抗体)的复发性或难治性MM成人患者的治疗。

 

Talvey属于一种GPRC5D/CD3双特异性T细胞结合抗体,可结合T细胞表面表达的CD3受体和G蛋白偶联受体家族C组5成员D(GPRC5D)。该药已于2021年Talvey获得FDA和EC授予治疗MM的孤儿药资格,并在2022年6月获得FDA突破性疗法认定。

 

Talquetamab的结构及作用机制,图源:药研网

 

Talvey的获批基于名为MonumenTAL-1的I/II期临床研究,在每2周一次的0.8mg/kg剂量组,高达58%的患者获得了非常好的部分缓解(VGPR)或以上的症状缓解,其中33%的患者获得了完全缓解(CR)。在每周剂量为0.4mg/kg的治疗组,受试患者的客观缓解率(ORR)高达73.0%,其中57%的患者获得了VGPR及以上的缓解,35%的患者获得了CR或更好的治疗应答。

 

去年,此款在研疗法已在中国启动临床I/II期试验。

 

不过,Talvey也被FDA标注了安全信息警告框,主要安全相关副作用包括:CRS和神经毒性(免疫效应细胞相关神经毒性综合症ICANS)。该药的用药警告和注意事项还包括:口服毒性和体重下降、感染、细胞减少症、皮肤毒性、肝毒性和胚胎-胎儿毒性。

 

MM是一种无法治愈的血癌,被认为是常见的血液系统恶性肿瘤之一。MM患者的5年相对生存率为59.8%,患者的一级亲属发病风险可增加3-6倍,病因尚未明确。几乎所有患者会出现复发并需要接受后续治疗。随着疾病进展,每次复发的侵袭性增强,而新疗法获得的缓解期逐渐缩短。

 

在MM领域,GPRC5D靶点的新药研发目前已有双抗、ADC、CAR-T细胞等多种药物形式。强生在MM的适应症上可谓是势在必得,相继推出了硼替佐米、达雷妥尤单抗、西达基奥仑赛和Tecvayli。其中,达雷妥尤单抗势头正猛,2022年全球销售额80亿美元,今年上半年销售额已经达到46.95亿美元。

 

Talvey已是强生针对MM推出的第5种创新疗法,也是第2款上市的用于治疗MM的双抗。其可结合的抗体之一GPRC5D在正常人体组织中表达有限,但在恶性浆细胞上高表达,在MM细胞和非恶性浆细胞以及一些健康组织如皮肤和舌上皮细胞表面高度表达。因此,靶向GPRC5D拥有治疗MM的巨大潜力。

 

截至目前,全球范围内已公布的靶向GPRC5D的药物共有28个。GPRC5D目前已有双抗、ADC、CAR-T细胞、CAR-NK细胞等药物形式,部分药物已进入临床阶段。

 

部分GPRC5D靶点药物研发进度,图源:集萃药康

 

 
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Elrexfio:MM再迎双抗疗法

在强生Talvey获批之后5天,辉瑞同样有一款覆盖MM的药物得到FDA批准。

 

8月14日,这款靶向BCMA的癌症免疫疗法Elrexfio(elranatamab)获得加速批准,用于治疗复发/难治性MM患者。这些患者已经接受过至少4种前期疗法,至少包括一种抗CD38抗体,一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂。

 

Elrexfio能同时靶向BCMA的MM细胞和表达CD3的T细胞。这也是继强生Tecvayli后,第二款获FDA批准上市的CD3/BCMA双抗。

 

此次获批是基于II期临床试验MagnetisMM-3的积极结果。以Elrexfio作为首次BCMA靶向疗法的患者客观缓解率高达58%,获得缓解的患者中84%在9个月时维持缓解。

 

图源:强生

 

研究显示,在接受Elrexfio治疗前曾接受4线或更多线数治疗患者的ORR为58%,估计82%的患者维持至少9个月的缓解,首次出现缓解的中位时间为1.2个月。123例长期随访结果提示,中位随访10.4个月时,接受Elrexfio作为首次BCMA靶向治疗的患者ORR为61%,VGPR为55%。

 

针对CD3/BCMA双抗赛道,再生元的linvoseltamab已进入临床III期;百济神州和安进的AMG420、康诺亚的CM336、岸迈生物的EMB-06、再生元的REGN5459、艾伯维和安进的TNB-383B均已进入I/II期。

 

 
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Sohonos:首款“石头人症”药物

进行性肌肉骨化症(FOP)俗称“石头人症”,是一种罕见的常染色体显性遗传病。随着疾病发展,患者肌肉、肌腱和韧带等结缔组织会逐渐变成骨组织,导致活动受限、畸形和严重残疾。即便受到最精细的保护,骨化仍然会不断发生。

 

此前该病的干预仅限于姑息治疗,FOP患者的中位预期寿命因呼吸问题和心肺功能衰竭缩短到56岁。据估计,FOP影响了美国400人和全球900人的生活,患病率约为1/200万。

 

8月16日,首款也是唯一一款用于这群患者的药物诞生。这款来自益普生的Sohonos(palovarotene)获得FDA批准上市,用于减少成人和8岁及以上女性儿童以及10岁及以上男性儿童进行性肌肉骨化症患者的新异位骨化(骨骼外骨形成)体积。

 

Sohonos是一种口服的选择性视黄酸受体γ(RARγ)激动剂,而RARγ是视黄素信号通路中骨骼发育和异位骨的重要调节因子。Sohonos旨在介导视黄素信号传导途径中的受体、生长因子和蛋白质之间的相互作用,以减少新的异常骨骼的形成。

 

Palovarotene分子结构式,图源:药明在线

 

临床数据显示,与未经治疗患者相比,Sohonos组患者的异位骨化比率下降了62%。研究还指出,Sohonos具有明确特征的安全性,研究中报告的最常见的治疗紧急不良反应是皮肤粘膜事件,如皮肤干燥、嘴唇干燥、脱发、药疹、皮疹、瘙痒等。

 

这款药物是益普生斥资13.1亿美元于2019年2月收购Clementia而得。Sohonos拟开发用于治疗包括FOP、大块骨溶解症(MO)在内的超罕见骨病,以及包括干眼病在内的其他疾病,已获得FDA授予的治疗FOP和MO的孤儿药资格,快速通道资格和突破性疗法资格。

 

美国Ipsen Cares患者支持计划为FOP患者及其照顾者提供教育支持,并解决承保、获得和报销问题。目前,Sohonos已获准在美国、加拿大用于符合条件的患者,并在阿拉伯联合酋长国获得有条件批准,但暂时还未得到欧盟委员会的认可。

 

 
6
Veopoz:补体赛道的狂飙突进

8月18日,再生元宣布,FDA已经批准单克隆抗体疗法Veopoz(pozelimab)上市,用于治疗1岁及以上儿童或成人CD55缺陷型蛋白丢失性肠病(CHAPLE)的疗法。Veopoz是首个并且唯一一个专门针对CHAPLE病的治疗药物。

 

CHAPLE是一种极度罕见的遗传性免疫疾病,也被称为CD55缺陷性蛋白质丧失性肠病的疾病,主要由补体系统过度激活引发。如果没有适当的CD55调控,补体系统可能会攻击正常细胞,造成上消化道的血管和淋巴管的损害,并导致蛋白质和血细胞的损失。

 

全世界已知患有CHAPLE的患者不到100人,在美国,被识别出患有CHAPLE病的患者不到10人。在大多数患者中,从婴儿期开始就会出现一系列潜在的危及生命的症状,包括腹痛、血性腹泻、呕吐、营养不良、生长缓慢、腿部肿胀(水肿)、反复感染以及致死性血栓。

 

Veopoz是一种全人源单抗,旨在阻断补体因子C5的活性,预防由补体途径介导的疾病。它是一种与野生型和变异型人类C5具有高亲和力的IgG4抗体。

 

一项在10名1岁或以上的CHAPLE患者中开展的研究,显示了Veopoz的有效性和安全性。在24周时,所有的患者都达到了共同主要终点,患者的血清白蛋白(一种疾病生物标志物)被快速、持续地恢复正常,并且临床症状得到改善或没有出现恶化。对次要终点的分析结果显示,患者的住院天数和白蛋白输注总数明显减少,根据年龄段的体重和身高也出现了具临床意义的增加。

 

图源:再生元

 

不过,该药对危及生命或致死性脑膜炎球菌感染有黑框警告,标签上说明接受补体抑制剂治疗的患者发生过这种情况,因此建议患者在开始治疗前至少两周更新脑膜炎球菌疫苗接种情况。

 

再生元董事会联席主席兼总裁兼CSO George D. Yancopoulos表示,除了CHAPLE外,Veopoz在各种由补体介导的疾病中都有潜力,公司正在推动几个临床项目以探索其更广泛的潜力。

 

Veopoz也正在与Alnylam的cemdisiran(siRNAi C5抑制剂)联用,作为治疗其他由补体介导的疾病,包括阵发性睡眠性血红蛋白尿和重症肌无力。这种联合疗法目前正在处于III期临床研究阶段,预计最早在2024年提交BLA。

 

近年来,补体领域不断出现新的重要进展。据公开资料,全球已获批8种补体抑制剂,仅就C5靶点而言,阿斯利康已经有两款C5抗体获批上市,Iveric Bio的C5靶向Aptamer也已经获批上市治疗GA。

 

参考文章:

1、FDA官网

 

2、FDA批准首款“石头人症”治疗药物;药有源

 

3、Veopoz获得FDA批准作为首个治疗儿童和成人CHAPLE病的药物丨柯西国外资讯;柯西CRO

 

4、翻身仗打响!渤健再拿下全球首款口服产后抑郁药物,国内腾盛博药备战;一度医药

 

5、逃出专利悬崖:从安斯泰来史上最大收购案说起;同写意
 

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