FDA 9月批准新药：从抗抑郁、罕见病，到数百亿的骨髓市场-TONACEA

FDA 9月批准新药：从抗抑郁、罕见病，到数百亿的骨髓市场

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2023-10-02 12:50

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越来越多的药企正在进入多发性骨髓瘤（MM）市场，而随着人口老龄化加剧，MM市场规模预计2026年将达到310亿美元，不可谓不诱人。

继强生和辉瑞的两款治疗MM患者的新药8月接连获得FDA批准之后，9月，FDA再次批准了一款MM治疗相关的创新药物Aphexda，用以促进移植时患者自体移植的干细胞动员。

另一款在骨髓相关疾病中获批的新药是来自GSK的Ojjaara，用于治疗骨髓纤维化合并贫血患者。值得一提的是，Ojjaara是适用这部分患者的唯一一款新药。

骨髓纤维化是一种骨髓增生性疾病，多发于中老年，10万人中有1人患有骨髓纤维化。

除了干细胞移植外，全球治疗骨髓纤维化药物较为有限，大多以缓解患者症状为主，其中，由于JAK2抑制剂能够有效缓解症状和使脾脏回缩，故而成为一线治疗方案。

在5月的一笔收购，也让业界看到了JAK靶点治疗领域的市场潜力：瑞典罕见病领域巨头SOBI以9.1美元每股的价格全现金收购CTI BioPharma，对应股权价值约为17亿美元，获得其治疗骨髓纤维化的商业化产品Vonjo。

目前，全球获批治疗骨髓纤维化的JAK2抑制剂有芦可替尼、菲卓替尼和帕克替尼，2022年，芦可替尼、菲卓替尼分别实现了销售额39.7亿、0.85亿美元。

Aphexda：10年来首个创新药

9月8日，以色列生物制药公司BioLineRx宣布，FDA已批准Aphexda（motixafortide）联合filgrastim（粒细胞集落刺激因子G-CSF）动员造血干细胞至外周血，促进MM患者在移植时患者自体移植的干细胞动员（SCM）。Aphexda是十年来首个在MM干细胞动员方面获得FDA批准的创新药物。

获批消息一出，该公司股价在纳斯达克上涨5.6%，市值达到1.354亿美元。作为一家专注于肿瘤学的Biotech，过去六个月，BioLineRx股价上涨了320%。

MM属于第二大常见血液系统恶性肿瘤，尽管治疗取得了显著进展，但仍无法治愈，容易走向复发。自体干细胞移植（ASCT）是多发性骨髓瘤标准疗法的一部分，可延长该癌症类型患者的生存期。

作为一款CXCR4抑制剂，Aphexda通过皮下注射给药，可阻断其同源配体SDF-1α/C-X-C基序趋化因子配体12 （CXCL12）的结合，导致白细胞会增多，循环造血干细胞和祖细胞得以进入外周循环。

Aphexda促进干细胞动员（图源：药明康德）

试验纳入的患者被认为代表接受ASCT的典型MM人群，中位年龄为63岁，约70%的患者接受含来那度胺诱导治疗。与安慰剂组相比，Aphexda组的患者在24小时内单剂量调动干细胞量超过4倍。

III期试验结果显示，Aphexda加G-CSF联合方案，使67.5%的患者在两次单采治疗中达到干细胞实现采集每公斤≥600万个CD34阳性细胞的目标，而此数值在安慰剂加G-CSF方案组当中仅为9.5%。

美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）指南推荐的采集目标为根据患者体重，每公斤采集300-500万个CD34阳细胞。根据统计，高达47%的患者在单次采治疗后难以收集足够用于ASCT的干细胞数量。

BioLineRx首席执行官Philip Serlin表示，Aphexda将在几周内正式上市供应，该产品在美国和欧洲的生产分包商已经做好了准备。除了计划单独运营的美国市场外，BioLineRx还签署了在亚洲市场销售该产品的协议。

Ojjaara：骨髓纤维化伴贫血首款新药

9月15日，GSK宣布FDA已批准Ojjaara（momelotinib）上市，用于治疗中度或高风险骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化或继发性骨髓纤维化（真性红细胞增多症和原发性血小板增多症）成人贫血患者。Ojjaara是首个也是唯一适用于骨髓纤维化合并贫血患者的治疗方法。

Ojjaara最先由Sierra Oncology开发，与其他JAK抑制剂不同的是，Ojjaara还可以抑制ALK2，从而能抑制肝脏ALK2介导的铁调素表达，动员细胞内的铁进入血液，刺激红细胞生成，进而改善骨髓纤维化相关的贫血。GSK在去年7月以约19亿美元的价格，收购了Sierra并获得这款产品。

本次获批是基于III期MOMENTUM研究和III期SIMPLIFY-1试验的成年贫血患者亚群。MOMENTUM旨在评估Ojjaara治疗和减少疾病关键特征的安全性和有效性，包括症状、输血（由于贫血）和脾肿大。

结果显示，MOMENTUM试验达到了所有主要和关键次要终点，在治疗24周时，Ojjaara组达到总体症状评分（TSS）较基线改善超过50%的患者比例为25%，对照组这一数值为9%。这表明，与达那唑治疗的患者相比，接受Ojjaara治疗的患者在全身症状、脾脏反应和输血独立性方面有统计学显著缓解。第24周时，脾容量较基线减少≥35%的SRR （脾脏反应率）。

骨髓纤维化是一种罕见的血癌，由失调的JAK信号转导途径和转录蛋白信号激活剂引起，症状表现为全身症状、脾明显肿大和进行性贫血。几乎所有的骨髓纤维化患者在病程中都会发展为贫血，超过30%的患者会因贫血而停止治疗。然而，依赖输血的患者通常预后不良，生存期缩短。

此前，FDA已批准Jakafi用于治疗中度或高危骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化，真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化患者。Jakafi是一种蛋白激酶JAK1和JAK2的小分子抑制剂，是FDA批准的首个骨髓纤维化药物。

Ojjaara的机会除了是更细分的适应症之外，另有研究数据表明，与Jakafi相比，Ojjaara的脾脏体积反应率数值更低。

Exxua：首款靶向单一血清素受体的抗抑郁药

抑郁症以情感低落、思维迟缓、以及言语动作减少，迟缓为典型症状。抑郁症严重困扰患者的生活和工作，给家庭和社会带来沉重的负担，约15%的抑郁症患者死于自杀。根据美国卫生与公众服务部的数据，估计每年有2100万美国成年人经历抑郁症。近三分之二的患者在现有一线治疗中未能产生充分的治疗应答，亟需新机制的疗法出现。

9月22日，一款抗抑郁新药面世，来自Fabre-Kramer的Exxua （momelotinib）获得FDA批准，用于治疗重度抑郁症。

Exxua是Fabre-Kramer开发的一款创新口服血清素（5HT） 1A受体激动剂。此前的两项临床试验显示，根据汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）的评估结果，Exxua与安慰剂相比，显著改善患者的HAMD-17总分。

图源：Fabre-Kramer官网

Endpoints的一篇文章指出，自2002年起，该药曾多次被FDA拒绝上市申请，如今终获批准，也算是苦尽甘来。

Fabre-Kramer首席执行官Stephen Kramer表示，作为第一款靶向单一血清素受体抗抑郁药，EXXUA是一个真正的新类别，有可能使数百万抑郁症患者受益。

加州大学精神病学教授、神经科学教育研究所的创始人、精神药理学家Stephen A. Stahl也认为，Exxua可以调节情绪，并且在人类PET（正电子发射断层扫描）研究中一直与情绪障碍和自杀风险有关。通过比SSRI/SNRIs或丁螺环酮更有选择性地靶向1A受体，Exxua避免了包括性功能障碍和体重增加在内的负面副作用。而性功能障碍是目前大多数抗抑郁药的常见副作用。

目前，常见的对中重度抑郁症治疗的药物包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、三环类（TCAs）、单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药（NaSSAs），以及5-羟色胺受体拮抗和再摄取抑制剂（SARIs）。已上市的药物有几十种，目前常见的抗抑郁一线用药通常以SSRIs、SNRIs及NaSSAs为主。

Pombiliti：独特的双成分疗法

9月28日，Amicus Therapeutics宣布，FDA已经批准Pombiliti （cipaglucosidase alfa） + Opfolda （miglustat） 65 mg胶囊上市，治疗晚发型庞贝病患者，这些患者体重超过40公斤并且接受现有酶替代疗法（ERT）之后病情没有改善。

这是首款针对这些患者的双成分疗法，也是首款获得FDA突破性疗法认定治疗庞贝病的疗法。不过今年3月，该疗法已获欧盟委员会（EC）批准，联合miglustat（麦格司他）治疗成人迟发性庞贝氏病（LOPD）。

庞贝氏病是一种罕见的进行性神经肌肉疾病，由酸性α葡萄糖苷酶（GAA）的遗传缺陷或功能障碍和溶酶体糖原积累引起，会导致骨骼肌和心肌细胞中糖原的积累，进而出现肌肉无力，甚至因呼吸衰竭或心力衰竭引起过早死亡。目前，庞贝病患者主要依靠酶替代疗法（ERT）进行病情的控制。

Pombiliti + Opfolda是一款独特的双成分疗法。Pombiliti是一种人源重组酸性α-葡萄糖苷酶，具有优化的多糖修饰，可加强细胞对药物的吸收。被细胞吸收后，它被处理成为成熟的活性形式，可以降解糖原。

Opfolda是一种口服酶稳定剂，旨在稳定血液中的蛋白酶，可减少输注过程中血液中酶活性的损失。III期临床试验PROPEL的结果显示，这一双成分疗法与标准治疗方式alglucosidase alfa相比，在治疗晚发型庞贝病患者（包括已经过ERT治疗但治疗需求尚未得到满足的患者）方面获得了具有临床意义的改善效果。

Amicus研发庞贝病药颇具故事性。创始人John Crowley的儿女均是庞贝病患者，在得知子女患病后，John创办了一家名为Novazyme的生物技术公司，为自己的子女开发新药。该公司后被药企Genzyme收购，2006年，全球首个获批的庞贝病药物Myozyme面世。这段经历让John认识到为罕见病患者开发新药的重要性，也促使他创立了这家专注于罕见病药物开发的新公司。

参考文献：

1、FDA官网

2、药明康德公众号

3、多发性骨髓瘤新药获批，动员患者造血干细胞；New Drug Insights

4、Fabre-Kramer官网

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