当膜蛋白遇上AI,靶向GPCR药物研发迎来全面提速


 

今年7月,应同写意邀请,沃臻生物创始人、CEO廖军在“第四届全球生物医药前沿技术大会暨展览会”上做了关于《基于MegaR技术平台的下一代GPCR精准药物研发》报告,并在大会上发布了靶向GPCR药物研发的通用技术平台-MegaR,激发起行业的强烈热情。

 


利用MegaR技术,沃臻生物已经系统性地获得30多个高纯度且胞外部分保持天然构象的GPCR蛋白,并解析了若干GPCR与配体/药物的高分辨率电镜结构,包括以前难以被表达和纯化的GPCR蛋白及其结构。例如,沃臻生物在国际上率先纯化了热门药物靶点CCR8和GPRC5D蛋白,并解析了它们处于ligand-free状态的三维原子结构。

 

近期,沃臻生物与北京深势科技有限公司(以下简称“深势科技”)达成战略合作。依托于沃臻生物的MegaR技术平台,和深势科技基于AI4S的Hermite® SaaS平台,双方优势互补,共同推进基于SBDD+AIDD的靶向GPCR小分子和抗体药物的早期发现与优化,加速中国在GPCR领域创新性药物的研发进展。

 

在合作过程中,深势科技将提供小分子化合物和抗体设计SaaS平台工具,沃臻生物负责靶点蛋白的表达、纯化、X-射线和Cryo-EM结构解析以及靶点/配体的复合物结构分析,以及苗头物/先导物从分子水平到动物疾病模型的一系列筛选和功能验证工作。双方深度融合,建立干湿闭环、结构导向的药物发现平台。

 

 

基于SBDD+AIDD的靶向GPCR小分子和抗体药物发现与优化平台
 
 
 
 
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MegaR技术是GPCR药物研发的利器

G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor,GPCR)是人体内最大的多次跨膜受体蛋白家族,编码约800个成员。GPCR是治疗中枢神经系统疾病、心脏病、糖尿病、癌症等众多疾病的重要药物靶点。

 

据不完全统计,FDA已批准靶向GPCR的药物475种,占上市药物的约34%。在约800个GPCR中,已成药靶点仅有134 个,占比不到17%。显示出靶向GPRC药物研发的巨大潜力。

 

数百个具有重要药物开发潜力的GPCR分子量在~37-50 kD范围,例如数量占据GPCR总数80%的rhodopsin-like家族。这些小分子量GPCR自身难以通过冷冻电镜获得高分辨率结构。

 

学术界和工业界惯用做法是利用GPCR与激动剂结合,促使这些GPCR靶点处于激动状态,从而能够与下游信号通路的G蛋白形成复合物。然后利用冷冻电镜获得复合物结构来研究激动剂。由于约50%的GPCR药物是拮抗剂或者反向激动剂。这些配体与GPCR结合后,GPCR无法进一步与G蛋白形成复合物,从而使得相关的电镜结构解析充满困难,并阻碍了相关药物的开发。MegaR技术无需使GPCR处于激动状态,有效地解决了GPCR与拮抗剂或者反向激动剂复合物的高分辨率冷冻电镜结构解析难题,促进了相关药物的研发。

 

 

MegaR技术通过基因工程技术在GPCR上融合长度仅约30个氨基酸残基的标签,再通过这个标签与其它蛋白形成大分子量的复合物。这种方式最大限度地减少了工程化改造对GPCR天然构象的影响。

 

与其他技术和方法相比,MegaR技术最大的优势是融合标签不改变GPCR跨膜螺旋和胞外区的天然构象,并比野生型GPCR具有更好的稳定性。目前,沃臻生物已利用MegaR技术成功解析了A、B、C多个亚家族的GPCR与拮抗剂或者反向激动剂的复合物结构。MegaR技术改造后的GPCR也可以与激动剂结合,从而对于不能有效形成GPCR-G蛋白复合物的激动状态的GPCR结构研究也有帮助。

 
 
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解码CCR8和GPRC5D的三维原子结构和药物研发

近年来,肿瘤免疫疗法取得革命性突破。研究表明,在肿瘤微环境中,调节性T细胞(Treg)中有高度富集和特异性的CCR8表达。通过靶向CCR8抑制Treg活性或者去除Treg细胞,有可能是增强肿瘤微环境中免疫细胞杀伤力的途径。目前,众多生物技术公司和药企积极开发靶向CCR8的抗体和小分子药物。其中,很多药企密切关注CCR8的结构生物学进展,希望利用结构信息在靶向CCR8的药物竞赛中占据先机。但是,CCR8的小分子量和表达困难成为解析其三维结构的瓶颈。

 

沃臻生物利用MegaR技术,在不破坏CCR8的跨膜螺旋和胞外区天然构象的情况下,获得了3.24Å分辨率的CCR8的冷冻电镜结构。这对精准设计靶向CCR8的小分子或抗体药物提供独特的价值。

 

 

通过MegaR技术获得的CCR8蛋白冷冻电镜结构和抗体结合能力验证 来源:沃臻生物

 

孤儿受体GPRC5D正在成为治疗多发性骨髓瘤的新兴热门靶点。目前,已有双抗、ADC、CAR-T细胞、CAR-NK细胞等多种治疗方式靶向GPRC5D。沃臻生物凭借MegaR技术的强大优势,在国际上率先获得了GPRC5D的冷冻电镜结构。

 

 

— 总结 

综上所述,MegaR技术在GPCR药物研发中具有多重优势:1、使一些表达困难的GPCR变得容易表达;2、使某些稳定性差的GPCR稳定性增加;3、无需GPCR处于激动状态就可以满足冷冻电镜结构解析的分子量要求;4、胞外部分保持了天然蛋白的结构,不但是免疫动物的优质抗原,也可应用于DEL筛选、SPR、ITC等。

 

生物技术公司和药企将受惠于沃臻生物的MegaR技术平台,在GPCR小分子和抗体药物早期研发过程中降本增效,在创先争优的竞赛中脱颖而出。

 

(以上内容来自《基于MegaR技术平台的下一代GPCR精准药物研发》报告整理)

 

 

——The  End——

 

【第四届全球生物医药前沿技术大会

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