杰克说药丨一个真正的创新药的故事：吉利德衣壳抑制剂，勒那卡韦-TONACEA

杰克说药丨一个真正的创新药的故事：吉利德衣壳抑制剂，勒那卡韦

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2023-02-08 16:30

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杰克说药是著名药史专家Jie Jack Li（李杰）教授专为同写意打造的药林外史精品专栏，将讲述一个个药物发现背后的故事。李杰教授现为勤浩医药首席科学官，先后出版了30本有机和药物化学方面的书籍以及药物发现史，其中10本与诺奖得主E. J. Corey合作完成。其《Blockbuster Drugs》一书获 2015 Alpha Sigma Nu Science Book 奖，并被翻译成中文出版，深受欢迎。

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去年底，我写了一篇文章，介绍了吉利德公司的first-in-class新药勒那卡韦（1，Sunlenca）。

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而在前两天，一个药物化学会议上，吉利德公司的化学副总裁John Link讲述了勒那卡韦（1）的漫长而曲折的开发过程。

2010年，吉利德公司的科学家们参加了一个会议。这次会上，辉瑞公司对外披露一种HIV-1衣壳抑制剂PF-3450074（2）。它是由辉瑞公司旗下的Agouron，通过表型筛选发现的。晶体结构显示，PF-3450074（2）干扰了衣壳的组装和解体，并与介导预整合复合物的核输入细胞HIV-1辅助因子结合。

尽管PF-3450074（2）显示出抗逆转录病毒的活性，但辉瑞公司决定不继续开发该药物，因为提高这种拟肽类药物的口服生物利用度是不小的挑战。

吉利德公司的科学家们对衣壳靶点更加重视，部分原因是抗病毒药物，特别是抗艾滋病毒药物，属于吉利德公司的聚焦领域。在他们手中，PF-3450074（2）被证实了可以加速衣壳解体，这无疑是一个很好的起点。

在21世纪的头十年，组合化学风靡一时。利用平行合成法，吉利德公司制备了许多二肽。其中，二肽3脱颖而出，与原型PF-3450074（2）相比，药效提高了25倍。但作为一种拟肽，二肽3很容易被水解，更糟糕的是，5-酚功能经历了广泛的二级代谢。当酰胺环化得到吡啶4时，只留下一个酰胺键，这是一个很好的发现。更多的平行合成得到了酰胺5，它比吡啶4明显更有效。

但酰胺5有它自己的问题。它很容易被一种肝脏酶CYP3A代谢掉。具体来说，它可能被CYP3A氧化成醇6，然后经过消除，得到烯酰胺7。

这不是什么好事，基于代谢的失活（MBI）是会产生毒性的。吉利德公司对羟基吲哚分子进行了许多替换。双环吡唑8确实不再是MBI，但它仍然被广泛地代谢。有趣的是，与烯酰胺7相比，吡唑8的结合方向被翻转了。简化的吡唑9证实，环己基环是被氧化的软肋。

在那时，该项目已经进入第六个年头，每个人的耐心都在下降。一位化学家制备了四氟己基10，它终于显示出一些令人欣慰的口服生物利用度。为了阻止其他两个亚甲基被氧化，经过无数次实验，吉利德公司发现环丙基11是最佳选择。

随后，主酰胺成为实现更好的生物利用度的拦路虎。因此，吉利德公司制作了许多生物异构体，氨基吲唑12显示出良好的效力和低清除率，但氨基仍然是个问题。在制作和测试了许多衍生物后，他们发现磺胺13可以解决这个问题。

为了使化合物更有药效, 吉利德公司发现，炔诺酮14提供了与衣壳1号部位的额外接触。许多额外的变化最终确定，砜15总体上给出了最好的结果。现在，它已经进入了200皮摩尔的范围。

额外的微调，最终令吉利德公司发现了勒那卡韦（1）。与PF-3450074（2）一样，勒那卡韦（1）主要通过稳定和防止感染的T-细胞中的衣壳分解来抑制HIV-1的复制。为了拥有一个长效药物，该药物必须是非常安全的，因为它在体内停留的时间很长。

由于勒那卡韦（1）只需要每年给药两次，它将极大地提高患者的依从性。它还可以作为长效制剂用于暴露前预防（PrEP）。这无疑极大地促进WHO在2030年前结束艾滋病大流行的目标。

勒那卡韦（1）是真正的创新。吉利德公司花了十多年的时间将其推向市场，拯救了患者的生命，并创造收入回报。这个故事让我想起艾伯维发现的维奈托克（Venclexta，16），后者是一种BCL-2抑制剂。艾伯维花了超过15年的时间，才将其推向市场。

但今天的投资者中，有多少人有这种耐心？

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