从Aβ假说到SERD口服,2023开年首月FDA批准四款新药


 

 

作为全球新药创制监管的风向标,FDA的审评动作广受业界关注。

 

2020年以来,FDA年度批准新药数量有所放缓,并在2022年跌破50水准线,仅有37款新药拿到监管许可。不过细分来看,first-in-class新药的占比却保持上升趋势。

 
整体数量增长的放缓,部分源自全球大流行的影响。另一方面,虽然FDA发布的众多指南规范仍具有先进的引导性,但该机构也一度深陷信任危机,诸如对加速批准制度遭滥用的声讨不绝于耳。随着FDA局长Robert Califf的走马上任,一系列改革举措正陆续推进。

 

今年,FDA批准的新药数量会有所回升吗?至少在1月,FDA用先后批准四款新药的行动,证明自己不会裹足不前。
 
 

 

 

 

 

1
Leqembi,Aβ理论的再次撞线

 

 

1月6日,由渤健/卫材合作开发的Leqembi(lecanemab)获得FDA的加速批准,用于治疗阿尔茨海默病(AD)

 

此次批准基于IIb期概念验证性临床的结果,该研究共纳入856例存在轻度认知障碍(MCI)并经证实存在淀粉样蛋白病变的早期AD患者。其中,接受Leqembi治疗患者的淀粉样蛋白-β(Aβ)呈现剂量与时间相关下降,而安慰剂组患者的数据则维持不变。

 

2022年更新的一项III期临床研究中,Leqembi使早期患者的AD进展在18个月内减缓了27%,这在AD众多失败的临床试验中是罕见的积极结果。

 

 

 

 

长期以来,Aβ理论被认为是攻克AD的一大方向。通过中和消除Aβ,该类药物有望实现对AD进展的阻止,从而改善患者的认知水平。

 

全球首个获批的Aβ单抗是Aduhelm(aducanumab),同样来自渤健和卫材的开发组合。但在2021年获批后,Aduhelm遭到了强烈的质疑。而FDA一反专家委员会压倒式的不建议批准投票结果,也面临着指责。2022年12月,Science刊发的一篇文章,更是掀起了对Aβ理论造假的争议。

 

显然,FDA并未将Aβ单抗一棒子打死。Leqembi的定价为每年2.65万美元,大约只有Aduhelm的一半,疗效更优。分析师预测,Leqembi有望成为一款重磅炸弹药物,销售峰值超过90亿美元。

 

但问题仍未一扫而空。Aduhelm获批后,CMS曾对其报销费用进行了严格限制,并且范围波及Aβ单抗整个类别。因此,CMS对Leqembi的支付仅限于参与该药物临床试验的患者。这很大概率上,会限制卫材从该药物中获得的收入。

 

除了Leqembi之外,礼来推出的donanemab补充数据预计在2023年第二季度读出,是目前距离监管审批最近的一款Aβ单抗。

 

 

 
2
Brenzavvy,第11款SGLT2抑制剂

 

 

1月20日,FDA批准TheracosBio开发的SGLT2抑制剂Brenzavvy(bexagliflozin)上市申请,在饮食和运动的基础上用于改善成年2型糖尿病患者的血糖控制,作为饮食和运动外的辅助疗法。

 

糖尿病是一种因胰岛素分泌利用障碍引起的代谢紊乱性疾病,以高血糖为主要标志。而SGLT2抑制剂不同于常规降糖药物,前者通过非胰岛素依赖机制发挥作用,不依赖于胰岛素分泌和β细胞功能,通过抑制SGLT2,减少葡萄糖重吸收,增加尿糖的排泄,达到降低血糖的作用。

 

Brenzavvy的批准基于23项临床试验的数据,共纳入5000名2型糖尿病患者。数据显示,无论是以单剂、与二甲双胍联用或作为标准疗法的附加治疗,患者在使用Brenzavvy达24周后,其糖化血红蛋白(HbA1c)与空腹血糖水平皆显著下降。

 

Brenzavvy获批以一天一次的20mg剂量用于2型糖尿病患者,但那些正在进行透析的晚期肾病患者以及1型糖尿病患者则不适用。

 

TheracosBio表示,与其他SGLT2抑制剂一样,Brenzavvy虽然没有特别批准用于减肥或降压,但有可能帮助患者“适度降低体重和收缩压”。

 

公开资料显示,自阿斯利康SGLT2抑制剂达格列净获批上市以来,目前,全球已有11款SGLT2抑制剂获批上市(不包括复方)。2021年,全球SGLT2抑制剂销售额近100亿美元。

 

 

 

可以料想,Brenzavvy在未来将面临激烈的竞争。礼来与勃林格殷格翰联合开发的恩格列净(Jardiance,empagliflozin)、阿斯利康的达格列净(Farxiga,dapagliflozin)、强生的卡格列净(Invokana,canagliflozin)等,都是Brenzavvy的劲敌。
 

 

 
3
Jayprica,非共价抑制BTK成为现实

 

 

1月27日,礼来宣布,其BTK抑制剂Jaypirca(pirtobrutinib)获得FDA加速批准,用于既往接受过至少二线系统治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)成人患者,包括BTK抑制剂。

 

Jaypirca是FDA批准的第6款BTK抑制剂,同是也是首个非共价BTK抑制剂。它靶向BTK蛋白的不同结合位点,能够在先前接受共价BTK抑制剂治疗的MCL患者中重新建立BTK抑制作用,并延长靶向BTK途径的益处。

 

临床实践证实,在使用共价BTK抑制剂一段时间后,BTK会在481位发生突变,其中半胱氨酸被突变为丝氨酸(C481S),它的反应性比硫醇小得多。因此,共价BTK抑制剂不再能很好地发挥作用,解决BTK耐药成为BTK抑制剂研发的突破点。非共价抑制剂应运而生,它们不需要C481形成共价键的药物,将能够克服耐药性。

 

 

 

 

作为一款me-too药物,Jaypirca在获批前被几经易手。2017年,Loxo Oncology以4000万美元的价格从原研厂家Redx Pharma买下该药。在2019年初,礼来又通过收购Loxo Oncology将Jaypirca收入囊中。

 

去年,礼来与信达生物深化合作,后者将获得Jaypirca未来在中国大陆商业化权利的优先谈判权。

 

除了Jaypirca外,目前在研的非共价BTK抑制剂,还包括基因泰克的非尼替尼(GDC-0853)、Sunesis的维卡替尼(SNS-062)、ArQule的ARQ-531(MK-1026)等等。它们仍在经历不同阶段的临床试验。

 

礼来的成功,印证了me-too药物的可能性。在今天的环境下,行业普遍认为,me-too药物的时代已经过去。生物技术公司要想生存,好像只有first-in-class药物才是可行的靶点。但是,生物技术公司生存的关键是创造价值。那些对病人有价值的药物,能够拯救生命或改善生活质量的药物,终将获得回报。

 

 

 
4
Orserdu,首款SERD口服药诞生

 

 

1月27日,FDA批准意大利药企美纳里尼的Orserdu(Orserdu)上市,用于既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的ER+(雌激素受体阳性)、HER2-(人表皮生长因子受体2阴性)、ESR1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者。

 

美纳里尼称,这是FDA首次批准的针对带有ESR1突变的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者的疗法。与此同时,FDA还批准了Guardant360 CDx检测作为辅助诊断设备,用于识别接受Orserdu治疗的乳腺癌患者。

 

Orserdu是一种口服选择性雌激素受体降解药物(SERD),可能以一天一次的剂量用于治疗患者。该药曾于2018年获得FDA授予快速通道资格。

 

 

 

 

此前获批的SERD药物,只有来自阿斯利康的氟维司群,但由于其注射给药方式,使用范围受限。长期以来,不少药企都在争夺首款SERD口服药的桂冠。可是,去年的挫折一度令这一赛道陷入低谷。

 

先是2022年3月,赛诺菲公布了amcenestrant的临床II期(AMEERA-3)结果,并未达到改善无进展生存期的主要终点;随后的4月,罗氏的giredestrant同样临床中未能达到主要终点。为数不多的好消息,是去年10月阿斯利康的camizestrant在一项II期试验中,实现改善无进展生存期

 

不过,最终是Orserdu饮下头啖汤。在与独霸二十多年SERD市场的氟维司群进行疗效对比时,Orserdu也并未让人失望。在排除先前/试验期间接受过氟维司群治疗的6名患者后,整体人群和ESR1突变队列的分析结果仍然对Orserdu有利。

 

芳香化酶抑制剂亚组的分析,也呈现了和氟维司群组类似的趋势。值得称道的是,Orserdu还在试验中表现出可控的安全性。

 

芳香化酶抑制剂和氟维司群是当前内分泌治疗指南中的推荐疗法,而支持获批的EMERALD试验表明,Orserdu单药治疗效果更优,可有效减缓患者病情进展以及降低死亡风险。

 

口服SERD能够克服内分泌疗法的药效学和药代动力学局限性,具有良好的治疗前景。SERD口服药将会成为乳腺癌治疗领域的“重磅炸弹”。如果顺利,近两年业界将迎来SERD口服药的爆发期。

 

 

参考文献:

1、糖尿病新药获批!有效降低血糖水平;药明康德

 

2、全球首款!礼来非共价BTK抑制剂获FDA加速批准上市;医药魔方

 

3、被搅动的乳腺癌市场:氟维司群迟暮,首款SERD口服药冲向十亿美元;同写意

 

5、FDA官网

 

6、杰克说药丨礼来非共价BTK抑制剂获批的启示;同写意

 

7、“数”说FDA三年嬗变;医药经济报

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