创新至上:从横跨东西的制药交易,看中国Biotech崛起


 

有目共睹的是,包括MNC在内的药企,正在寻求合作伙伴来帮助它们取得进一步发展,或是把握生存机会。而在争夺注意力的过程中,出现了一个新的竞争来源:中国。

 

自2015年重大监管改革以来,中国的生物技术生态系统经历了近10年的增长,名声大噪。BioCentury发布的一篇文章,将该过程描述为“创新之上的创新”(innovation on innovation)——快速迭代技术,甚至在第一代技术达到鼎盛时期之前,就创造了下一代技术。无论对MNC还是Biotech,当下,中国的创新成果吸引着合作伙伴进行高价交易。

 

换言之,中国不再仅仅是第二大药品销售市场,而确立了自己在全球竞争中的创新源泉地位。MNC虽然在到中国设立研究机构的问题上反反复复,但却对快速的变化保持着警觉。

 

赛诺菲CEO Paul Hudson预计,中国将成为一个制药创新的策源地,在某些领域比较快,另一些方面的突破可能还需要更长的时间。

 

除了赛诺菲,另一家巨头诺华同样深度参与中国市场。诺华CEO Vas Narasimhan认为,中国在上游创造着价值,而“少数情况”下,他们在这里找到的新靶点、关于靶点的先导化合物,甚至好过自研和西方市场上的竞品。

 

11月13日,诺华通过一笔最高可达11.1亿美元的合作,证明自己所言非虚。这家巨头最新相中的资产,是传奇生物开发的自体CAR-T LB2102,以及其他靶向DLL3这一尚未成药靶点的潜在CAR-T。

 

事实上,我们看到越来越多类似的“少数情况”。不到一周前,诚益生物跟阿斯利康签署总计超过20亿美元的授权协议,出让了小分子GLP-1受体激动剂ECC5004的海外权益。

 

接受Fortune采访时,辉瑞CEO Albert Bourla也表达了与跨国同行类似的热情。他指出,中国孵化出大量的Biotech,并且有很多非常好的数据。

 

虽然中国大陆占据主导地位,但如果将视野放大,就会发现这里并非亚洲唯一兴兴向荣之地。自2022年初以来,在BioCentury梳理的36笔横跨东西方的交易中,有三分之一来自韩国、日本或中国台湾。

 

BioCentury曾统计过东西两个市场的交易增长,数据显示,过去10年里,光是来自中国的资产就增长了近10倍。通过对这些数据的分析,BioCentury得到一个明显的结论:利用这些基于亚洲的创新不再是MNC的专利,其中,一半的交易有西方Biotech的参与。

 

这表明,亚洲创新的重要性已经从寻找全球资产的大药企溢出,延伸到希望借助价值驱动的候选产品来建立管线的小型公司。

 

 

 
1
西方Biotech,做大蛋糕

 

西方Biotech的加入,可以说是亚洲创新影响力不断扩大的最强烈信号。与MNC寻求的联盟相比,这些交易更具有互补性。尽管潜在交易价值总体上较低,但它们的发展阶段较晚,而且更多向产品而非技术倾斜,这意味着亚洲的Biotech正在寻找新的机会,将其创新推向MNC利益所在以外的全球市场。

 

BioCentury分析,在过去20个月的420亿美元累计交易总额中,与西方Biotech的交易比重约占三分之一,达到140亿美元。

 

意料之中,10亿美元以上的交易以MNC为主,但有三笔引人注目的交易,出自西方Biotech的手笔:Summit和康方生物就PD-1/VEGF双抗ivonescimab达成50亿美元的合作许可;BioNTech与映恩生物围绕两款ADC管线DB-1303、DB-1311,签署17亿美元的独家协议;Elevation和石药集则宣布一项近12亿美元的交易,开发针对CLDN18.2的ADC EO-3021。

 

BioNTech已成为横跨东西方交易的关键参与者。

 

今年7月,该公司披露了两项交易,一项是与普米斯合作开发分别处于临床、临床前阶段的单抗、双抗,另一项是与道尔生物合作开发针对未披露靶点的疗法。

 

10月,BioNTech与宜联生物达成了一项总额近11亿美元的合作,其中包括7000万美元的预付款。两家公司计划共同开发靶向HER3的ADC。

 

11月6日,BioNTech再次与普米斯合作,获得目前在临床II期的双抗PM8002海外权益,总金额超过10亿美元。

 
 

如果对比两类公司的合作,跟亚洲Biotech达成的交易中,来自MNC的合作金额中位数为12亿美元,范围从2.58亿美元至96亿美元不等;来自西方Biotech的合作金额中位数为3.753亿美元,分布范围为8600万美元至50亿美元。

 

上述差异反映了这样一个事实,即MNC的合作更有可能是多资产交易,而且几乎所有交易都包括全球范围的许可。所有的技术交易都是与MNC达成的,而且大多数都包括重大的里程碑付款。另一方面,Biotech之间的交易主要涉及单一产品、较集中的领域,并且更有可能是后期阶段的候选药物——这代表需要支付的里程碑事件较少。

 

MNC尽管承诺了更高的交易总额,但预付款并没有显得多慷慨。

 

统计的36笔交易数据里,两类公司的预付款中位数相差3.5倍,范围有所重叠。西方Biotech给出的最高预付款为5亿美元,几乎是MNC给出的最高预付款2.75亿美元的两倍。

 
 

 

 
2
备受MNC追捧的早期管线

 

在亚洲进行扫货的MNC,似乎并不打算用后期管线来填补近在眼前的专利悬崖。相反,它们主要是在临床I期或更早的阶段,寻找用于药物发现的技术或候选产品。

 

而西方的Biotech,则更希望合作伙伴能更快带来收益,这个类别中,三分之一的交易处于I/II期临床,甚至是更后期的开发阶段。

 
 

交易估值并没有随着候选药物开发阶段的靠后而上升,BioCentury表示,这很可能是因为,几乎所有后期管线的交易都涉及Biotech,而不是财力雄厚的MNC。虽然Summit和康方生物针对III期管线的交易总额高达50亿美元,不过,另外两项涉及III期管线的交易,规模都在10亿美元以下。

 

预付款在交易总额中的占比,也没有呈现明显的梯队差异。不同阶段的管线交易,预付款百分比变化不大,中位数在2%到6%之间。

 

默沙东是这36笔横跨东西方的交易中,唯一一家引进I期之后产品的MNC。迄今为止,这家巨头从科伦博泰手中以4700万美元、总计超14亿美元的金额买下的TROP2 ADC SKB264(MK-2870)进展顺利,已从签约时的II期临床进入到III期开发,在三线或晚期三阴性乳腺癌治疗中达到主要终点。

 

SKB264可能成为首个中国本土研发的针对TROP2这一热门靶点的ADC,将与吉利德的Trodelvy竞争。后者目前还在开发用于治疗非小细胞肺癌,正处于临床III期。

 

然而,科伦博泰10月披露,默沙东决定终止与其进行2项临床前ADC的合作,这是去年底达成的超过90亿美元合作的一部分,默沙东获得了包括7款ADC的授权。这两家公司还有一笔9.36亿美元合作,涉及一款I期临床的ADC MK-1200,靶向热门的CLDN18.2。

 

整体来说,上述交易代表了下一代模式的部分趋势,制药公司正在亚洲寻找可以在全球市场竞争的早期管线。在18项ADC和双抗交易中,有15项处于临床前到I期开发阶段。

 

 

 

 
3
飞跃式创新:从靶点到模态

 

显然,亚洲的Biotech是基于其在下一代药物模式方面的能力吸引合作伙伴,这也能够从交易中体现。通常此类公司在管线和技术交易中,获得更高的报价。

 

西方Biotech青睐候选产品,MNC对技术感兴趣,而且愿意为成果买单。

 

在MNC的交易中,有一半(占全部交易的22%)是针对能够发现新靶点、提供新分子的平台。大部分都涉及多个靶点,唯一的例外是礼来与和誉医药之间的合作,旨在为礼来研究的未公开心血管靶点寻找小分子,交易总额约为2.58亿美元,是该MNC交易类别中最低的。其他7笔技术交易中,有6笔潜在交易价值超过10亿美元。

 

在9项ADC和5项双抗的交易中,涉及下一代抗体的合作占比达到一半。如果以10亿美元作为门槛,这之上的交易都与下一代抗体有关。

 

 

尽管中国的专长源于在抗体方面的成熟经验,但吸引西方合作伙伴的,主要是这种模式的先进版本。传统抗体公司只参与了3笔管线交易,交易对象都是Biotech而非MNC,交易总额不到5亿美元。

 

传统抗体方面唯一的技术交易,是赛诺菲和天演药业之间25亿美元的合作,该交易围绕天演药业在开发掩蔽抗体方面的创新而建立,包括双抗和单抗。

 

小分子也推动了交易的发展,但在一半的技术交易(4/8)和约三分之一的管线交易(9/28)中,它们带来的资金要少得多。技术方面,交易总金额最低的四笔交易都是关于小分子的合作。而管线方面,涉及小分子和其他传统模式(包括单抗、融合蛋白和纳米颗粒)的交易都在10亿美元以下。

 

传统药物模式的交易量,与下一代药物模式之间水平相当,分别为19项、17项。然而,ADC和双抗的交易总金额中位数约为12亿美元,是传统模式4.125亿美元的三倍。

 

 

 

 
4
以价值为导向的四条路径

 

亚洲的制药公司正在寻找多种方式,为创新疗法增加价值。交易中,first-in-class管线的占比很高,几乎达到三分之一。与之能相当的并非me-too产品,而是best-in-class管线,以及能够为一系列差异化管线打开大门的支持技术。

 

11笔first-in-class管线交易金额的中位数,跟14笔非first-in-class管线交易金额的中位数差异不大,分别为6亿美元和5.785亿美元。另外11笔交易的管线情况未披露,其中有8笔技术交易。该11项交易的金额中位数为12亿美元,受到多资产技术交易的影响。

 

BioCentury分析了非first-in-class管线交易的价值取向,发现它们可以分为四类。

 

第一类包含12笔交易,它们旨在通过提高疗效、降低毒性,来扩大疗法的获益。

 

例如,Almirall和先声药业的5.07亿美元交易中,这家来自西班牙的Biotech获得了IL-2突变融合蛋白SIM0278的海外授权,该蛋白旨在选择性地激活Tregs,而不激活效应T细胞或NK细胞,以恢复免疫平衡。

 

Biohaven与高光制药达成一项9.7亿美元的交易,标的是一种可以穿透血脑屏障的TYK2/JAK1双靶点抑制剂BHV-8000。结合对TYK2对抑制与JAK1的高选择性,BHV-8000旨在提供更宽的治疗窗口,避免JAK2/JAK3抑制剂的不良反应。Biohaven打算在免疫介导的神经退行性疾病或神经炎性疾病开展试验。自3月宣布合作以来,该分子已进入I期临床。

 

而BioNTech与映恩生物的交易,也展现下一代药物模式的迭代。ADC DB-1303源于映恩生物专有的DITAC技术平台,它通过改善ADC的稳定性,提供更高的疗效,增加治疗窗口期。

 

 

第二个类别有5笔交易,主要针对已成药靶点开发分子,用来治疗新的适应症,或将药物的适用人群进一步细化。

 

这其中,Cabaletta从驯鹿生物获得CD19 CAR-T授权,加入到开发用于自身免疫疾病的CAR-T竞争。该笔1.62亿美元的合作,使Cabaletta得到IND阶段的管线,与其他8个竞品一较高低,这其中进展最快的化合物处于I/II期临床。

 

上述两个类别,很好地体现了“创新之上的创新”的概念:亚洲的Biotech正在采用ADC和双抗等药物模式,并对其进行修改,以投入新的应用或解决限制。

 

而另外两类合作,也代表了亚洲制药公司差异化的价值追求,与西方对创新者展开竞争。有5笔交易指向分子设计平台,大多数都涉及未公开的靶点。它们要么基于结构——第三个类别,要么基于AI技术——第四个类别,从而开发药物。

 

去年12月,日本的PeptiDream就分别与默沙东达成21亿美元合作、与礼来达成12亿美元合作。这两项交易都在于利用PeptiDream的肽发现平台,为MNC寻找所需的化合物。

 

在另一笔超过10亿美元的交易中,赛诺菲与英矽智能合作,利用后者AI驱动的药物发现平台,针对多达6个靶点开发候选药物。

 

位于日本的Sosei拥有StaR技术和相关平台,这可以帮助合作伙伴针对GPCR靶点寻找分子。跟礼来达成的7.31亿美元交易涉及糖尿病和代谢疾病,与艾伯维达成的约12亿美元交易涵盖神经疾病。

 

5月,罗氏和赞荣医药就处于I期临床HER2抑制剂ZN-A-1401,签署了超过6亿美元的合作协议。该药源自赞荣医药的药物发现平台,具备高度血脑屏障通透性,潜在可用于治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的患者以及预防脑转移的发生。

 

参考资料:

1.China’s strength is innovation on innovation. Western partners are lining up;BioCentury

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